Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörlerinin Alzheimer Hastalığında Kullanım Potansiyeli: Avantaj ve Dezavantajları: Geleneksel Derleme
Treatment Potential of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Alzheimer's Disease: Pros and Con: Traditional Review
Cemre BAŞOLa, Zeliha KERRYb, Günay YETİK ANACAKb
aDüzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Düzce, Türkiye
bEge Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji ABD, İzmir, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(2):86-93
doi: 10.5336/pharmsci.2021-87228
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Alzheimer, bilişsel fonksiyonlarda kayıplara neden olan nörodejeneratif bir hastalıktır. Alzheimer'ın patogenezinde toksik amiloidbeta (Aß) peptid birikimi, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu ve asetilkolin seviyelerindeki azalma yatmaktadır. Bu kapsamda, kolinesteraz inhibitörleri ve N-metil-D-aspartat antagonistleri ileri Alzheimer tedavisinde kullanılmaktadırlar. Ancak yine de ileri veya orta düzeydeki Alzheimer'da daha etkin tedavilerin bulunmasına ihtiyaç vardır. Bu nedenle bilim insanları, Alzheimer'ın patolojisindeki moleküler yolakları ve bu süreçleri etkileyebilecek ilaçları araştırmaktadırlar. Alzheimer'da anjiyotensin dönüştürücü enzim [angiotensin converting enzyme (ACE)] inhibitörlerinin kullanımına yönelik çelişkili çalışmalar mevcuttur. İn vitro çalışmalar, ACE'nin P maddesi seviyesini ve peroksizom proliferatör aktive reseptör-gama aktivitesini azaltarak, Aß yıkımını azaltabileceğini göstermiştir. Ayrıca ACE'nin asetilkolin salınım inhibisyonunu ve Aß birikimini artırdığı kanıtlanmıştır. Bu kapsamda, ACE inhibitörlerinin Alzheimer prognozunu azalttığını gösteren klinik çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmaların tersine, ACE inhibitörlerinin Alzheimer'da demans riskini artırdığına yönelik klinik bulgular da vardır. ACE'nin aynı zamanda N terminal bölgesi ile Aß birikimini direkt azalttığının gösterilmiş olması bu paradoksu açıklayabilir. Dolayısıyla ACE inhibitörleri, Alzheimer tedavisinde Aß birikimini direkt artırarak düşman, ancak 'downstream' mekanizmalar üzerinden etki göstererek dost bir yaklaşım ortaya koyabilir. Bütün bu veriler göz önüne alındığında, Alzheimer tedavisi için santral sinir sistemine girebilen ve N terminal bölgesini değil, C terminal bölgesini inhibe eden ACE inhibitörlerinin geliştirilmesi umut verici bir hedef olabilir. Bu derlemede, ACE inhibitörlerinin Alzheimer gelişimindeki olumlu ve olumsuz rolleri, mekanizmaları, santral etkili ve aktif bölge seçici ACE inhibitörlerinin ayrımı incelenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı; anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri; santral sinir sistemi; aktif bölge seçici inhibitörler
ABSTRACT
 Alzheimer's is a neurodegenerative disease that can lead on loss of cognitive functions. Alzheimer's pathology includes toxic amyloid-beta (Aß) peptide accumulation, hyperphosphorylation of tau proteins, and acetylcholine levels reduction. In this context, cholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate antagonists are used in the treatment of advanced Alzheimer's. However, there is still a need for more effective treatments for advanced or moderate Alzheimer's. Therefore, scientists are investigating the molecular pathways involved in Alzheimer's pathology and the drugs that may affect these processes. Conflicting studies are available intended for angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors usage in Alzheimer's. In vitro studies have shown that ACE can reduce Aß destruction by reducing substance P levels and peroxisome proliferatör receptor-gamma activity. Also, it has been proven to ACE increases acetylcholine release inhibition and Aß accumulation. In this context, there are clinical studies have shown that ACE inhibitors decrease Alzheimer's prognosis. On the contrary to these studies, there are also clinical findings suggesting that ACE inhibitors increase dementia in Alzheimer's. Recent studies have shown that ACE also reduces Aß accumulation directly by N-terminal may explain this paradox. Therefore, ACE inhibitors can reveal a hostile approach by direct increasing Aß accumulation, or friendly approach by acting through downstream mechanisms. Given these datas, development of ACE inhibitors that can enter the central nervous system and inhibit C-terminal, but not N-terminal, may be promising target for Alzheimer's treatment. In this review, the positive-negative roles and mechanisms of ACE inhibitors in Alzheimer's development, seperation of centrally acting and active site selective ACE inhibitors are examined.

Keywords: Alzheimer's disease; angiotensin converting enzyme inhibitors; central nervous system; active site selective inhibitors
REFERANSLAR:
  1. Beach TG. The history of Alzheimer's disease: three debates. J Hist Med Allied Sci. 1987;42(3):327-49. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Kim KY, Wood BE, Wilson MI. Risk factors for Alzheimer's disease: an overview for clinical practitioners. Consult Pharm. 2005;20(3):224-30. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Lleó A, Greenberg SM, Growdon JH. Current pharmacotherapy for Alzheimer's disease. Annu Rev Med. 2006;57:513-33. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Cankurtaran M, Yavuz BB, Cankurtaran ES, Halil M, Ulger Z, Ariogul S. Risk factors and type of dementia: vascular or Alzheimer? Arch Gerontol Geriatr. 2008;47(1):25-34. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Cheignon C, Tomas M, Bonnefont-Rousselot D, Faller P, Hureau C, Collin F. Oxidative stress and the amyloid beta peptide in Alzheimer's disease. Redox Biol. 2018;14:450-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Wong CW, Quaranta V, Glenner GG. Neuritic plaques and cerebrovascular amyloid in Alzheimer disease are antigenically related. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(24):8729-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Long JM, Holtzman DM. Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell. 2019;179(2):312-339. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Cole SL, Vassar R. The Alzheimer's disease beta-secretase enzyme, BACE1. Mol Neurodegener. 2007;2:22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Silvestrelli G, Lanari A, Parnetti L, Tomassoni D, Amenta F. Treatment of Alzheimer's disease: from pharmacology to a better understanding of disease pathophysiology. Mech Ageing Dev. 2006;127(2):148-57. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Octave JN, Pierrot N. [Alzheimer's disease: cellular and molecular aspects]. Bull Acad Natl Med. 2008;192(2):323-31; discussion 331-2. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS. Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron. 2012;76(1):116-29. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Liu Q, Wu J. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors serve as sensitive targets that mediate beta-amyloid neurotoxicity. Acta Pharmacol Sin. 2006;27(10):1277-86. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Farlow MR. NMDA receptor antagonists. A new therapeutic approach for Alzheimer's disease. Geriatrics. 2004;59(6):22-7. [PubMed] 
  14. Khurana V, Goswami B. Angiotensin converting enzyme (ACE). Clin Chim Acta. 2022;524:113-22. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Baudin B, Berard M, Carrier JL, Legrand Y, Drouet L. Vascular origin determines angiotensin I-converting enzyme expression in endothelial cells. Endothelium. 1997;5(1):73-84. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Defendini R, Zimmerman EA, Weare JA, Alhenc-Gelas F, Edros EG. Hydrolysis of enkephalins by human converting enzyme and localization of the enzyme in neuronal components of the brain. Adv Biochem Psychopharmacol. 1982;33:271-80. [PubMed] 
  17. Zubenko GS, Volicer L, Direnfeld LK, Freeman M, Langlais PJ, Nixon RA. Cerebrospinal fluid levels of angiotensin-converting enzyme in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. Brain Res. 1985;328(2):215-21. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Abiodun OA, Ola MS. Role of brain renin angiotensin system in neurodegeneration: an update. Saudi J Biol Sci. 2020;27(3):905-12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, Sramek JJ, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science. 1998;281(5383):1640-5. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Barnes NM, Cheng CH, Costall B, Naylor RJ, Williams TJ, Wischik CM. Angiotensin converting enzyme density is increased in temporal cortex from patients with Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol. 1991;200(2-3):289-92. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Miners JS, Ashby E, Van Helmond Z, Chalmers KA, Palmer LE, Love S, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) levels and activity in Alzheimer's disease, and relationship of perivascular ACE-1 to cerebral amyloid angiopathy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008;34(2):181-93. [Crossref]  [PubMed] 
  22. AbdAlla S, Langer A, Fu X, Quitterer U. ACE inhibition with captopril retards the development of signs of neurodegeneration in an animal model of Alzheimer's disease. Int J Mol Sci. 2013;14(8):16917-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Miners S, Ashby E, Baig S, Harrison R, Tayler H, Speedy E, et al. Angiotensin-converting enzyme levels and activity in Alzheimer's disease: differences in brain and CSF ACE and association with ACE1 genotypes. Am J Transl Res. 2009;1(2):163-77. [PubMed]  [PMC] 
  24. Savaskan E, Hock C, Olivieri G, Bruttel S, Rosenberg C, Hulette C, et al. Cortical alterations of angiotensin converting enzyme, angiotensin II and AT1 receptor in Alzheimer's dementia. Neurobiol Aging. 2001;22(4):541-6. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Arregui A, Perry EK, Rossor M, Tomlinson BE. Angiotensin converting enzyme in Alzheimer's disease increased activity in caudate nucleus and cortical areas. J Neurochem. 1982;38(5):1490-2. [Crossref]  [PubMed] 
  26. He M, Ohrui T, Maruyama M, Tomita N, Nakayama K, Higuchi M, et al. ACE activity in CSF of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Neurology. 2006;67(7):1309-10. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Nielsen HM, Londos E, Minthon L, Janciauskiene SM. Soluble adhesion molecules and angiotensin-converting enzyme in dementia. Neurobiol Dis. 2007;26(1):27-35. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Vardy ER, Rice PJ, Bowie PC, Holmes JD, Catto AJ, Hooper NM. Plasma angiotensin-converting enzyme in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2009;16(3):609-18. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Khachaturian AS, Zandi PP, Lyketsos CG, Hayden KM, Skoog I, Norton MC, et al. Antihypertensive medication use and incident Alzheimer disease: the Cache County Study. Arch Neurol. 2006;63(5):686-92. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Lebouvier T, Chen Y, Duriez P, Pasquier F, Bordet R. Antihypertensive agents in Alzheimer's disease: beyond vascular protection. Expert Rev Neurother. 2020;20(2):175-187. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Takane K, Hasegawa Y, Lin B, Koibuchi N, Cao C, Yokoo T, et al. Detrimental effects of centrally administered angiotensin II are enhanced in a mouse model of Alzheimer disease independently of blood pressure. J Am Heart Assoc. 2017;6(4):e004897. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Faraco G, Iadecola C. Hypertension: a harbinger of stroke and dementia. Hypertension. 2013;62(5):810-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Zimmerman MC, Lazartigues E, Lang JA, Sinnayah P, Ahmad IM, Spitz DR, et al. Superoxide mediates the actions of angiotensin II in the central nervous system. Circ Res. 2002;91(11):1038-45. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Gebre AK, Altaye BM, Atey TM, Tuem KB, Berhe DF. Targeting renin-angiotensin system against Alzheimer's disease. Front Pharmacol. 2018;9:440. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Zhu D, Shi J, Zhang Y, Wang B, Liu W, Chen Z, et al. Central angiotensin II stimulation promotes β amyloid production in Sprague Dawley rats. PLoS One. 2011;6(1):e16037. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Roles of PPARs in health and disease. Nature. 2000;405(6785):421-4. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Takai S, Jin D, Kimura M, Kirimura K, Sakonjo H, Tanaka K, et al. Inhibition of vascular angiotensin-converting enzyme by telmisartan via the peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonistic property in rats. Hypertens Res. 2007;30(12):1231-7. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Combs CK, Johnson DE, Karlo JC, Cannady SB, Landreth GE. Inflammatory mechanisms in Alzheimer's disease: inhibition of beta-amyloid-stimulated proinflammatory responses and neurotoxicity by PPARgamma agonists. J Neurosci. 2000;20(2):558-67. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. D'Abramo C, Massone S, Zingg JM, Pizzuti A, Marambaud P, Dalla Piccola B, Aet al. Role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in amyloid precursor protein processing and amyloid beta-mediated cell death. Biochem J. 2005;391(Pt 3):693-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Yi JH, Park SW, Brooks N, Lang BT, Vemuganti R. PPARgamma agonist rosiglitazone is neuroprotective after traumatic brain injury via anti-inflammatory and anti-oxidative mechanisms. Brain Res. 2008;1244:164-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Kaur B, Singh N, Jaggi AS. Exploring mechanism of pioglitazone-induced memory restorative effect in experimental dementia. Fundam Clin Pharmacol. 2009;23(5):557-66. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Singh B, Sharma B, Jaggi AS, Singh N. Attenuating effect of lisinopril and telmisartan in intracerebroventricular streptozotocin induced experimental dementia of Alzheimer's disease type: possible involvement of PPAR-γ agonistic property. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013;14(2):124-36. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Olajide OJ, Gbadamosi IT, Yawson EO, Arogundade T, Lewu FS, Ogunrinola KY, et al. Hippocampal degeneration and behavioral impairment during Alzheimer-like pathogenesis involves glutamate excitotoxicity. J Mol Neurosci. 2021;71(6):1205-20. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Govindpani K, Calvo-Flores Guzmán B, Vinnakota C, Waldvogel HJ, Faull RL, Kwakowsky A. Towards a better understanding of GABAergic remodeling in Alzheimer's disease. Int J Mol Sci. 2017;18(8):1813. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Sengul G, Coskun S, Cakir M, Coban MK, Saruhan F, Hacimuftuoglu A. Neuroprotective effect of ACE inhibitors in glutamate-induced neurotoxicity: rat neuron culture study. Turk Neurosurg. 2011;21(3):367-71. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Sink KM, Leng X, Williamson J, Kritchevsky SB, Yaffe K, Kuller L, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension: results from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med. 2009;169(13):1195-202. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Fazal K, Perera G, Khondoker M, Howard R, Stewart R. Associations of centrally acting ACE inhibitors with cognitive decline and survival in Alzheimer's disease. BJPsych Open. 2017;3(4):158-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Gao Y, O'Caoimh R, Healy L, Kerins DM, Eustace J, Guyatt G, et al. Effects of centrally acting ACE inhibitors on the rate of cognitive decline in dementia. BMJ Open. 2013;3(7):e002881. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, Matsui T, Maruyama M, Niwa K, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression. Neurology. 2004;63(7):1324-5. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Ohrui T, Matsui T, Yamaya M, Arai H, Ebihara S, Maruyama M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of Alzheimer's disease in Japan. J Am Geriatr Soc. 2004;52(4):649-50. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Yamada K, Uchida S, Takahashi S, Takayama M, Nagata Y, Suzuki N, et al. Effect of a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril, on cognitive performance in a mouse model of Alzheimer's disease. Brain Res. 2010;1352:176-86. [Crossref]  [PubMed] 
  52. O'Caoimh R, Healy L, Gao Y, Svendrovski A, Kerins DM, Eustace J, et al. Effects of centrally acting angiotensin converting enzyme inhibitors on functional decline in patients with Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2014;40(3):595-603. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Dong YF, Kataoka K, Tokutomi Y, Nako H, Nakamura T, Toyama K, et al. Perindopril, a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, prevents cognitive impairment in mouse models of Alzheimer's disease. FASEB J. 2011;25(9):2911-20. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, et al. Identification of the major Abeta1-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: suppression leads to biochemical and pathological deposition. Nat Med. 2000;6(2):143-50. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Ashby EL, Kehoe PG. Current status of renin-aldosterone angiotensin system-targeting anti-hypertensive drugs as therapeutic options for Alzheimer's disease. Expert Opin Investig Drugs. 2013;22(10):1229-42. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Kehoe PG. The coming of age of the angiotensin hypothesis in Alzheimer's disease: progress toward disease prevention and treatment? J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1443-66. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Hemming ML, Selkoe DJ. Amyloid beta-protein is degraded by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J Biol Chem. 2005;280(45):37644-50. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Zou K, Maeda T, Watanabe A, Liu J, Liu S, Oba R, et al. Abeta42-to-Abeta40- and angiotensin-converting activities in different domains of angiotensin-converting enzyme. J Biol Chem. 2009;284(46):31914-20. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Fournier A, Oprisiu-Fournier R, Serot JM, Godefroy O, Achard JM, Faure S, et al. Prevention of dementia by antihypertensive drugs: how AT1-receptor-blockers and dihydropyridines better prevent dementia in hypertensive patients than thiazides and ACE-inhibitors. Expert Rev Neurother. 2009;9(9):1413-31. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Kehoe PG, Passmore PA. The renin-angiotensin system and antihypertensive drugs in Alzheimer's disease: current standing of the angiotensin hypothesis? J Alzheimers Dis. 2012;30 Suppl 2:S251-68. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Larmuth KM, Masuyer G, Douglas RG, Schwager SL, Acharya KR, Sturrock ED. Kinetic and structural characterization of amyloid-β peptide hydrolysis by human angiotensin-1-converting enzyme. FEBS J. 2016;283(6):1060-76. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Oba R, Igarashi A, Kamata M, Nagata K, Takano S, Nakagawa H. The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades Alzheimer amyloid beta-peptide. Eur J Neurosci. 2005;21(3):733-40. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Polakovičová M, Jampílek J. Advances in structural biology of ACE and development of domain selective ACE-inhibitors. Med Chem. 2019;15(6):574-87. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Deddish PA, Marcic B, Jackman HL, Wang HZ, Skidgel RA, Erdös EG. N-domain-specific substrate and C-domain inhibitors of angiotensin-converting enzyme: angiotensin-(1-7) and keto-ACE. Hypertension. 1998;31(4):912-7. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Redelinghuys P, Nchinda AT, Sturrock ED. Development of domain-selective angiotensin I-converting enzyme inhibitors. Ann N Y Acad Sci. 2005;1056:160-75. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Fuchs S, Xiao HD, Hubert C, Michaud A, Campbell DJ, Adams JW, et al. Angiotensin-converting enzyme C-terminal catalytic domain is the main site of angiotensin I cleavage in vivo. Hypertension. 2008;51(2):267-74. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Costerousse O, Jaspard E, Allegrini J, Wei L, Alhenc-Gelas F. [Angiotensin converting enzyme (kininase II). Molecular and physiological aspects]. C R Seances Soc Biol Fil. 1992;186(6):586-98. [PubMed] 
  68. Perich RB, Jackson B, Johnston CI. Structural constraints of inhibitors for binding at two active sites on somatic angiotensin converting enzyme. Eur J Pharmacol. 1994;266(3):201-11. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Douglas RG, Sharma RK, Masuyer G, Lubbe L, Zamora I, Acharya KR, et al. Fragment-based design for the development of N-domain-selective angiotensin-1-converting enzyme inhibitors. Clin Sci (Lond). 2014;126(4):305-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Watermeyer JM, Kröger WL, O'Neill HG, Sewell BT, Sturrock ED. Characterization of domain-selective inhibitor binding in angiotensin-converting enzyme using a novel derivative of lisinopril. Biochem J. 2010;428(1):67-74. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Wei L, Clauser E, Alhenc-Gelas F, Corvol P. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme interact differently with competitive inhibitors. J Biol Chem. 1992;267(19):13398-405. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Burger D, Reudelhuber TL, Mahajan A, Chibale K, Sturrock ED, Touyz RM. Effects of a domain-selective ACE inhibitor in a mouse model of chronic angiotensin II-dependent hypertension. Clin Sci (Lond). 2014;127(1):57-63. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Bevilacqua M, Vago T, Rogolino A, Conci F, Santoli E, Norbiato G. Affinity of angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibitors for N- and C-binding sites of human ACE is different in heart, lung, arteries, and veins. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;28(4):494-9. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Michaud A, Williams TA, Chauvet MT, Corvol P. Substrate dependence of angiotensin I-converting enzyme inhibition: captopril displays a partial selectivity for inhibition of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hydrolysis compared with that of angiotensin I. Mol Pharmacol. 1997;51(6):1070-6. [Crossref]  [PubMed] 
  75. Ceconi C, Francolini G, Olivares A, Comini L, Bachetti T, Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol. 2007;577(1-3):1-6. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014