Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: ORİJİNAL ARAŞTIRMA
Analysis of BRAFV600E, KRAS Codon 12/13 and Novel Mutations in Patients with Thyroid Cancer in Blacksea Region of Turkey
Karadeniz Bölgesinde Tiroid Kanserli Hastalarda BRAFV600E, KRAS Kodon 12/13 ve Yeni Mutasyonların Analizi
Ayfer KAMALI POLATa, Zülfinaz Betül ÇELİKb, Yurdanur SÜLLÜc, Şengül TURALb, Nurten KARAb
aDepartment of General Surgery, Ondokuz Mayıs University Faculty of Medicine, Samsun, TURKEY
bDepartment of Medical Biology, Ondokuz Mayıs University Faculty of Medicine, Samsun, TURKEY
cDepartment of Pathology, Ondokuz Mayıs University Faculty of Medicine, Samsun, TURKEY
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2021;41(1):80-5
doi: 10.5336/medsci.2020-76105
Makale Dili: EN
Tam Metin
ABSTRACT
Objective: The incidence of thyroid cancer in many regions of the world has been steadily increasing over the past decades. Point mutations in the B-Raf (BRAF) and RAS proto-oncogenes are crucial in the molecular pathogenesis of thyroid cancers. In this study, it was aimed to investigate the BRAFV600E and KRAS codon 12/13 mutations in thyroid cancer patients of the Turkish population. Material and Methods: In this study, totally 32 cases with thyroid cancer were investigated. Ten of the paraffin-embedded thyroid cancer tissues and 22 of peripheral blood samples from patients were included in the study. Genomic DNA was extracted from the paraffin-embedded sections and peripheral blood samples, and then polymerase chain reaction and DNA sequencing were performed for mutation analysis of BRAF and KRAS genes. Results: BRAFV600E mutations were found in 13 (40.6%) patients, and 19 patients (59.4%) had wild-type profiles. G12N, G12V, and G13V mutations that are frequently seen in KRAS were not observed, but four new mutations (K16E, L19G, E31D, and M1I) were found in the current cohort. Conclusion: BRAFV600E mutation was detected in patients with thyroid cancer, and four new mutations, which are in the GTP binding regions of the protein, were detected in the KRAS gene. These new mutations might be related to papillary thyroid cancer.

Keywords: Proto-oncogene proteins B-Raf; genes, Ras; thyroid cancer, papillary; mutation
ÖZET
Amaç: Dünyanın pek çok bölgesinde tiroid kanseri görülme sıklığı, son yıllarda sürekli olarak artmaktadır. B-Raf (BRAF) ve RAS proto-onkogenlerindeki nokta mutasyonları, tiroid kanserlerinin moleküler patogenezinde çok önemlidir. Bu çalışmada, Türk toplumundaki tiroid kanseri hastalarında BRAFV600E ve KRAS kodon 12/13 mutasyonlarının araştırılması amaçlandı. Gereç ve Yöntemler: Çalışmada, toplam 32 tiroid kanseri vakası incelendi. Parafine gömülü tiroid kanser dokularından 10'u ve hastalardan alınan periferik kan örneklerinden 22'si çalışmaya dâhil edildi. Parafine gömülü kesitlerden ve periferik kan örneklerinden genomik DNA ekstrakte edildikten sonra BRAF ve KRAS genlerinin mutasyon analizi için polimeraz zincir reaksiyonu ve DNA dizi analizi yapıldı. Bulgular: BRAFV600E mutasyonları 13 (%40,6) hastada bulundu ve 19 (%59,4) hasta ise yabanıl tip profile sahipti. KRAS'ta sıklıkla görülen G12N, G12V ve G13V mutasyonları bu kohortta gözlenmedi, ancak 4 yeni mutasyon (K16E, L19G, E31D ve M1I) bulundu. Sonuç: Tiroid kanserli hastalarda BRAFV600E mutasyonu ve KRAS geninde proteinin GTP bağlanma bölgelerinde meydana gelen 4 yeni mutasyon tespit edildi. Bu yeni mutasyonlar papiller tiroid kanseriyle ilişkili olabilir.

Anahtar Kelimeler: Proto-onkogen proteinleri B-Raf; genler, Ras; tiroid kanser, papiller; mutasyon
REFERANSLAR:
  1. Nikiforov YE, Nikiforova MN. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(10):569-80.[Crossref] [PubMed] 
  2. Albores-Saavedra J, Henson DE, Glazer E, Schwartz AM. Changing patterns in the incidence and survival of thyroid cancer with follicular phenotype--papillary, follicular, and anaplastic: a morphological and epidemiological study. Endocr Pathol. 2007;18(1):1-7.[Crossref] [PubMed] 
  3. Ron E, Lubin JH, Shore RE, Mabuchi K, Modan B, Pottern LM, et al. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies. Radiat Res. 1995;141(3):259-77.[Crossref] [PubMed] 
  4. Enewold L, Zhu K, Ron E, Marrogi AJ, Stojadinovic A, Peoples GE, et al. Rising thyroid cancer incidence in the United States by demographic and tumor characteristics, 1980-2005. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(3):784-91.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  5. Kimura ET, Nikiforova MN, Zhu Z, Knauf JA, Nikiforov YE, Fagin JA. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res. 2003;63(7):1454-7.[PubMed] 
  6. Soares P, Trovisco V, Rocha AS, Lima J, Castro P, Preto A, et al. BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are alternative events in the etiopathogenesis of PTC. Oncogene. 2003;22(29):4578-80.[Crossref] [PubMed] 
  7. Nikiforov YE, Nikiforova MN. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(10):569-80.[Crossref] [PubMed] 
  8. Tufano RP, Teixeira GV, Bishop J, Carson KA, Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2012;91(5):274-86.[Crossref] [PubMed] 
  9. Sithanandam G, Druck T, Cannizzaro LA, Leuzzi G, Huebner K, Rapp UR. B-raf and a B-raf pseudogene are located on 7q in man. Oncogene. 1992;7(4):795-9.[PubMed] 
  10. Cohen Y, Xing M, Mambo E, Guo Z, Wu G, Trink B, et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(8):625-7.[Crossref] [PubMed] 
  11. Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2005;12(2):245-62.[Crossref] [PubMed] 
  12. Kranenburg O. The KRAS oncogene: past, present, and future. Biochim Biophys Acta. 2005 Nov 25;1756(2):81-2.[Crossref] [PubMed] 
  13. Ozen F, Ozdemir S, Zemheri E, Hacimuto G, Silan F, Ozdemir O. The proto-oncogene KRAS and BRAF profiles and some clinical characteristics in colorectal cancer in the Turkish population. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(2):135-9.[Crossref] [PubMed] 
  14. Okayama N, Nishioka M, Hazama S, Sakai K, Suehiro Y, Maekawa M, et al. The importance of evaluation of DNA amplificability in KRAS mutation testing with dideoxy sequencing using formalin-fixed and paraffin-embedded colorectal cancer tissues. Jpn J Clin Oncol. 2011;41(2):165-71.[Crossref] [PubMed] 
  15. Edge S, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene F, Trotti A. AJCC Cancer Staging Handbook. 7th ed. New York/USA: Springer; 2010.[Link] 
  16. Rako I, Jakic-Razumovic J, Katalinic D, Sertic J, Plestina S. Mutation pattern of KRAS and BRAF oncogenes in colorectal cancer patients. Neoplasma. 2012;59(4):376-83.[Crossref] [PubMed] 
  17. Stanojevic B, Dzodic R, Saenko V, Milovanovic Z, Pupic G, Zivkovic O, et al. Mutational and clinico-pathological analysis of papillary thyroid carcinoma in Serbia. Endocr J. 2011;58(5):381-93.[Crossref] [PubMed] 
  18. Trovisco V, Soares P, Sobrinho-Simões M. B-RAF mutations in the etiopathogenesis, diagnosis, and prognosis of thyroid carcinomas. Hum Pathol. 2006;37(7):781-6.[Crossref] [PubMed] 
  19. Xu X, Quiros RM, Gattuso P, Ain KB, Prinz RA. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines. Cancer Res. 2003;63(15):4561-7.[PubMed] 
  20. Lupi C, Giannini R, Ugolini C, Proietti A, Berti P, Minuto M, et al. Association of BRAF V600E mutation with poor clinicopathological outcomes in 500 consecutive cases of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4085-90.[Crossref] [PubMed] 
  21. Ito Y, Yoshida H, Maruo R, Morita S, Takano T, Hirokawa M, et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma in a Japanese population: its lack of correlation with high-risk clinicopathological features and disease-free survival of patients. Endocr J. 2009;56(1):89-97.[Crossref] [PubMed] 
  22. Kurtulmus N, Duren M, Ince U, Cengiz Yakicier M, Peker O, Aydın O, et al. BRAFV600E mutation in Turkish patients with papillary thyroid cancer: strong correlation with indicators of tumor aggressiveness. Endocrine. 2012;42(2):404-10.[Crossref] [PubMed] 
  23. Kebebew E, Weng J, Bauer J, Ranvier G, Clark OH, Duh QY, et al. The prevalence and prognostic value of BRAF mutation in thyroid cancer. Ann Surg. 2007;246(3):466-70; discussion 470-1.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  24. Czarniecka A, Rusinek D, Stobiecka E, Krajewska J, Kowal M, Kropińska A, et al. Occurrence of BRAF mutations in a Polish cohort of PTC patients - preliminary results. Endokrynol Pol. 2010;61(5):462-6.[PubMed] 
  25. Fugazzola L, Puxeddu E, Avenia N, Romei C, Cirello V, Cavaliere A, et al. Correlation between B-RAFV600E mutation and clinico-pathologic parameters in papillary thyroid carcinoma: data from a multicentric Italian study and review of the literature. Endocr Relat Cancer. 2006;13(2):455-64.[Crossref] [PubMed] 
  26. Jung CK, Little MP, Lubin JH, Brenner AV, Wells SA Jr, Sigurdson AJ, et al. The increase in thyroid cancer incidence during the last four decades is accompanied by a high frequency of BRAF mutations and a sharp increase in RAS mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(2):E276-85.[Crossref] [PubMed] [PMC] 

.: Güncel

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014