Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Mikrotübül Yapı, Organizasyon ve Hataları: Spinal Müsküler Atrofi ve Amyotrofik Lateral Skleroz
Microtubule Structure, Organization and Defects: Spinal Muscular Atrophy and Amyotrophic Lateral Sclerosis
Gamze BORAa, Dila KOYUNOĞLUa, Merve SUNGUROĞLUa, Hayat ERDEM YURTERa
aTıbbi Biyoloji AD, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Ankara, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2019;39(2):221-30
doi: 10.5336/medsci.2018-63881
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Mikrotubuller, mikrofilamentler ve ara filamentler ile birlikte hucre iskeletini oluşturmaktadır. Alfa ve beta tubulin proteinlerinin biraraya gelmesiyle oluşan mikrotubuller, ici boş ve silindirik yapılar olup dinamik ozellik gostermekte, polimerizasyon ile uzamakta, depolimerizasyon ile kısalmaktadır. Mikrotubullerin yapısal duzenlenmesinde, farklı tubulin izotiplerinin yanı sıra tubulin post-translasyonel modifikasyonları (asetilasyon, detirozinasyon vb) ile mikrotubule bağlanan proteinler (MAP1B, TAU, statmin vb) rol oynamaktadır. Mikrotubuller hucre morfolojisinin belirlenmesi, hucre icinde organel, vezikul ve makromolekullerin (RNA, protein) taşınması, hucre bolunmesi, hucre farklılaşması ve hucre gocunde gorev almaktadır. Bu nedenle, mikrotubul iskeletinin doğru kurulması, korunması ve yapısının duzenlenmesi farklı hucresel fonksiyonların yerine getirilebilmesi icin gereklidir. Noronlar gibi uzun omurlu ve ozelleşmiş morfolojiye sahip hucrelerde ise mikrotubul stabilitesinin korunması yapı ve fonksiyon acısından onem taşımaktadır. Son yıllarda yapılan calışmalarda, mikrotubul iskelet hatalarının farklı norodejeneratif hastalıkların patomekanizmasında yer aldığı ve ortak olarak akzonal transportun bozulduğuna dair bulgular elde edilmiştir. Saptanan hataların, tubulin ya da mikrotubul ile ilişkili proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonların yanı sıra bu proteinlerdeki ifade veya post-translasyonel modifikasyon değişiklikleri nedeniyle ortaya cıkabileceği saptanmıştır. Bu derlemede, mikrotubullerin yapısı ve organizasyonunu duzenleyen temel mekanizmalar ozetlenmiş, ayrıca mikrotubul iskeleti hatalarının gorulduğu norodejeneratif hastalıklara ornek olarak Spinal muskuler atrofi'ler (proksimal SMA, SMALED1 ve SMALED2) ve Amyotrofik lateral skleroz'a (ALS) ait literaturde yer alan bulgular sunulmuştur.

Anahtar Kelimeler: Tübülin; mikrotübüller; SMA; ALS
ABSTRACT
Microtubules are one of the basic elements of the cytoskeleton together with microfilaments and intermediate filaments. Microtubules are hollow cylindrical structures, which are formed by alpha and beta-tubulin proteins. Microtubules are dynamic structures, which grow by polymerization and shrink by depolimerization. Structure of microtubules is regulated by different tubulin isotypes as well as post-translational modifications of tubulin (acetylation, detyrosination etc.) and microtubule-regulating proteins (MAP1B, TAU, stathmin, etc.). Microtubules plays role in cellular morphology, intracellular organelle, vesicle and macromolecules (RNA, protein) transport, cell division, cell differentiation and cell migration as well. Therefore, the correct establishment and maintanence of microtubule structure are necessary for the different cellular functions. Maintanence of microtubule stability is structurally and functionally important for long-lived cells having specialized morphology like neurons. Recent studies have shown that microtubule defects are involved in the pathomechanism of different neurodegenerative diseases. Impaired axonal transport has been proposed as a common mechanism for such diseases. Microtubule defects can occur due to mutations in genes encoding tubulin or associated proteins as well as changes in expression or post-translational modifications of these proteins. In this review, the basic mechanisms which regulate microtubule structure and organization are summarized together with its defects in neurodegenerative diseases; spinal muscular atrophies (proximal SMA, SMALED1 and SMALED2) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Keywords: Tubulin; microtubules; SMA; ALS
REFERANSLAR:
  1. Conde C, Cáceres A. Microtubule assembly, organization and dynamics in axons and dendrites. Nat Rev Neurosci. 2009;10(5):319-32. [Crossref] [PubMed]
  2. Muroyama A, Lechler T. Microtubule organization, dynamics and functions in differentiated cells. Development. 2017;144(17): 3012-21. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  3. Wu J, Akhmanova A. Microtubule-organizing centers. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;33:51-75. [Crossref] [PubMed]
  4. Akhmanova A, Steinmetz MO. Control of microtubule organization and dynamics: two ends in the limelight. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015;16(12):711-26. [Crossref] [PubMed]
  5. Chakraborti S, Natarajan K, Curiel J, Janke C, Liu J. The emerging role of the tubulin code: from the tubulin molecule to neuronal function and disease. Cytoskeleton (Hoboken). 2016;73(10):521-50. [Crossref] [PubMed]
  6. Janke C. The tubulin code: molecular components, readout mechanisms, and functions. J Cell Biol. 2014;206(4):461-72. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  7. Gadadhar S, Bodakuntla S, Natarajan K, Janke C. The tubulin code at a glance. J Cell Sci. 2017;130(8):1347-53. [Crossref] [PubMed]
  8. Janke C, Bulinski JC. Post-translational regulation of the microtubule cytoskeleton: mechanisms and functions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(12):773-86. [Crossref] [PubMed]
  9. Song Y, Brady ST. Post-translational modifications of tubulin: pathways to functional diversity of microtubules. Trends Cell Biol. 2015;25(3):125-36. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  10. Magiera MM, Singh P, Gadadhar S, Janke C. Tubulin posttranslational modifications and emerging links to human disease. Cell. 2018;173(6):1323-27. [Crossref] [PubMed]
  11. Xu Z, Schaedel L, Portran D, Aguilar A, Gaillard J, Marinkovich MP, et al. Microtubules acquire resistance from mechanical breakage through intralumenal acetylation. Science. 2017; 356(6335):328-32. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  12. Aillaud C, Bosc C, Peris L, Bosson A, Heemeryck P, Van Dijk J, et al. Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCPs) that regulate neuron differentiation. Science. 2017;358(6369):1448-53. [Crossref] [PubMed]
  13. Poulain FE, Sobel A. The microtubule network and neuronal morphogenesis: dynamic and coordinated orchestration through multiple players. Mol Cell Neurosci. 2010;43(1):15-32.[Crossref] [PubMed]
  14. Lyle K, Kumar P, Wittmann T. SnapShot: microtubule regulators I. Cell. 2009;136(2): 380.e1. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  15. Tortosa E, Galjart N, Avila J, Sayas CL. MAP1B regulates microtubule dynamics by sequestering EB1/3 in the cytosol of developing neuronal cells. EMBO J. 2013;32(9):1293306. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  16. Monroy BY, Sawyer DL, Ackermann BE, Borden MM, Tan TC, Ori-McKenney KM. Competition between microtubule-associated proteins directs motor transport. Nat Commun. 2018;9(1):1487. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  17. Dubey J, Ratnakaran N, Koushika SP. Neurodegeneration and microtubule dynamics: death by a thousand cuts. Front Cell Neurosci. 2015;9:343. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  18. Brunden KR, Lee VM, Smith AB 3rd, Trojanowski JQ, Ballatore C. Altered microtubule dynamics in neurodegenerative disease: therapeutic potential of microtubule-stabilizing drugs. Neurobiol Dis. 2017;105:328-35. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  19. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophydetermining gene. Cell. 1995;80(1):155-65. [Crossref]
  20. Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. 1980;1(8174):919-22.[Crossref]
  21. Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting (26-28 June 1992, Bonn, Germany). Neuromuscul Disord. 1992;2(56):423-8. [Crossref]
  22. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mutat. 2000;15(3):228-37.[Crossref]
  23. Bora-Tatar G, Erdem-Yurter H. Investigations of curcumin and resveratrol on neurite outgrowth: perspectives on spinal muscular atro phy. Biomed Res Int. 2014;2014:709108. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  24. Bowerman M, Shafey D, Kothary R. Smn depletion alters profilin II expression and leads to upregulation of the RhoA/ROCK pathway and defects in neuronal integrity. J Mol Neurosci. 2007;32(2):120-31. [Crossref] [PubMed]
  25. Jablonka S, Karle K, Sandner B, Andreassi C, von Au K, Sendtner M. Distinct and overlapping alterations in motor and sensory neurons in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2006;15(3):511-8. [Crossref] [PubMed]
  26. Rossoll W, Jablonka S, Andreassi C, Kröning AK, Karle K, Monani UR, et al. Smn, the spinal muscular atrophy-determining gene product, modulates axon growth and localization of beta-actin mRNA in growth cones of motoneurons. J Cell Biol. 2003;163(4):801-12.[Crossref] [PubMed] [PMC]
  27. McWhorter ML, Monani UR, Burghes AH, Beattie CE. Knockdown of the survival motor neuron (Smn) protein in zebrafish causes defects in motor axon outgrowth and pathfinding. J Cell Biol. 2003;162(5):919-31. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  28. Torres-Benito L, Neher MF, Cano R, Ruiz R, Tabares L. SMN requirement for synaptic vesicle, active zone and microtubule postnatal organization in motor nerve terminals. PLoS One. 2011;6(10):e26164. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  29. Wen HL, Lin YT, Ting CH, Lin-Chao S, Li H, Hsieh-Li HM. Stathmin, a microtubule-destabilizing protein, is dysregulated in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2010;19(9): 1766-78. [Crossref] [PubMed]
  30. Wen HL, Ting CH, Liu HC, Li H, Lin-Chao S. Decreased stathmin expression ameliorates neuromuscular defects but fails to prolong survival in a mouse model of spinal muscular atrophy. Neurobiol Dis. 2013;52:94-103.[Crossref] [PubMed]
  31. Miller N, Feng Z, Edens BM, Yang B, Shi H, Sze CC, et al. Non-aggregating tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5 contributes to motor neuron degeneration in spinal muscular atrophy. J Neurosci. 2015;35(15): 6038-50. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  32. Harms MB, Ori-McKenney KM, Scoto M, Tuck EP, Bell S, Ma D, et al. Mutations in the tail domain of DYNC1H1 cause dominant spinal muscular atrophy. Neurology. 2012;78(22): 1714-20. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  33. Martinez Carrera LA, Gabriel E, Donohoe CD, Hölker I, Mariappan A, Storbeck M, et al. Novel insights into SMALED2: BICD2 mutations increase microtubule stability and cause defects in axonal and NMJ development. Hum Mol Genet. 2018;27(10):1772-84. [Crossref] [PubMed]
  34. Sheng C, Pavani S, Xiaojie Z, Weidong L. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: an update. Mol Neurodegener. 2013;8(28):2-15.[Crossref] [PubMed] [PMC]
  35. Clark JA, Yeaman EJ, Blizzard CA, Chuckowree JA, Dickson TC. A case for microtubule vulnerability in amyotrophic lateral sclerosis: altered dynamics during disease. Front Cell Neurosci. 2016;10:204. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  36. Smith BN, Ticozzi N, Fallini C, Gkazi AS, Topp S, Kenna KP, et al. Exome-wide rare variant analysis identifies TUBA4A mutations associated with familial ALS. Neuron. 2014; 84(2):324-31. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  37. Wu CH, Fallini C, Ticozzi N, Keagle PJ, Sapp PC, Piotrowska K, et al. Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 2012;488(7412):499-503.[Crossref] [PubMed] [PMC]
  38. Henty-Ridilla JL, Juanes MA, Goode BL. Profilin directly promotes microtubule growth through residues mutated in amyotrophic lateral sclerosis. Curr Biol. 2017;27(22):353543.e4. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  39. Puls I, Jonnakuty C, LaMonte BH, Holzbaur EL, Tokito M, Mann E, et al. Mutant dynactin in motor neuron disease. Nat Genet. 2003;33(4): 455-6. [Crossref] [PubMed]
  40. Münch C, Sedlmeier R, Meyer T, Homberg V, Sperfeld AD, Kurt A, et al. Point mutations of the p150 subunit of dynactin (DCTN1) gene in ALS. Neurology. 2004;63(4):724-6. [Crossref] [PubMed]
  41. Fanara P, Banerjee J, Hueck RV, Harper MR, Awada M, Turner H, et al. Stabilization of hyperdynamic microtubules is neuroprotective in amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem. 2007;282(32):23465-72. [Crossref] [PubMed]
  42. Nguyen MD, Larivière RC, Julien JP. Deregulation of Cdk5 in a mouse model of ALS: toxicity alleviated by perikaryal neurofilament inclusions. Neuron. 2001;30(1):135-47.[Crossref]
  43. Farah AC, Nguyen MD, Julien JP, Leclerc N. Altered levels and distribution of microtubuleassociated proteins before disease onset in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. 2003;84(1):77-86. [Crossref] [PubMed]
  44. Bellouze S, Baillat G, Buttigieg D, de la Grange P, Rabouille C, Haase G. Stathmin 1/2-triggered microtubule loss mediates Golgi fragmentation in mutant SOD1 motor neurons. Mol Neurodegener. 2016;11(1):43. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  45. Gal J, Chen J, Barnett KR, Yang L, Brumley E, Zhu H. HDAC6 regulates mutant SOD1 aggregation through two SMIR motifs and tubulin acetylation. J Biol Chem. 2013;288(21): 15035-45. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  46. Scotter EL, Chen HJ, Shaw CE. TDP-43 Proteinopathy and ALS: insights into disease mechanisms and therapeutic targets. Neurotherapeutics. 2015;12(2):352-63. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  47. Van Deerlin VM, Leverenz JB, Bekris LM, Bird TD, Yuan W, Elman LB, et al. TARDBP mutations in amyotrophic lateral sclerosis with TDP-43 neuropathology: a genetic and histopathological analysis. Lancet Neurol. 2008;7(5):409-16. [Crossref]
  48. Coyne AN, Siddegowda BB, Estes PS, Johannesmeyer J, Kovalik T, Daniel SG, et al. Futsch/MAP1B mRNA is a translational target of TDP-43 and is neuroprotective in a drosophila model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci. 2014;34(48):15962-74. [Crossref] [PubMed] [PMC]
  49. Letournel F, Bocquet A, Dubas F, Barthelaix A, Eyer J. Stable tubule only polypeptides (STOP) proteins co-aggregate with spheroid neurofilaments in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2003; 62(12): 1211-9. [Crossref] [PubMed]

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014