Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Yeni İn Vitro Deri Doku Modelleri ve Deri İkameleri
New In Vitro Skin Tissue Models and Skin Substitutes
Sena ERKANa, Selinay Başak ERDEMLİ KÖSEb,c, Suna SABUNCUOĞLUc, Pınar ERKEKOĞLUc
aTOBB Üniversitesi Mühendislik Fakültesi, Biyomedikal Mühendisliği Bölümü, Ankara, TÜRKİYE
bBurdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Burdur, TÜRKİYE
cHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2021;10(2):198-210
doi: 10.5336/pharmsci.2020-78670
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Deri; tüm mekanik hasarlara, fiziksel, kimyasal ve biyolojik ajanlara karşı vücudun koruyucu kalkanı olup, insan vücudunda termoregülasyon ve sıvı elektrolit dengesinin korunması da dâhil birçok hayati işlevin sürdürülmesinde önemli rol oynamaktadır. İnsan derisinin koruyucu özelliği oldukça yüksektir. Yanıklar, diyabetik ayak ülserleri, travmalara bağlı yaralanmalar ya da doğuştan gelen deride hasar ve nekrozlara sebep olan anomaliler, sonradan oluşan patolojiler deri bütünlüğünün bozulmasına yol açarak bu önemli fonksiyonların ve vücudun ilk savunma hattının sekteye uğramasına neden olabilirler. Sağlıklı deri, bazal membranda bulunan rejenerasyon yeteneğine sahiptir ve proliferatif kök hücreler aracılığıyla epidermis hasarını yenileme yeteneğine sahiptir. Ancak daha derin yaralanmalarda bu yenilenme gerçekleşemez. Derinin, doğal işlevini ve yapısını sürdürebilmesi için derinin bütünlüğünün sağlanması gereklidir ve bu amaçla günümüzde çok çeşitli deri ikameleri geliştirilmektedir. Doku mühendisliğindeki gelişmelerle, birçok doku modellemesi yapılmakta, çeşitli ilaç ve ksenobiyotiklerin dermal toksisitelerinin belirlenmesinde bu modeller kullanmaktadır. Bu sayede in vivo testlerde kullanılacak deney hayvanları sayısının azalması da mümkün olmaktadır. Ayrıca bu doku modelleri sayesinde deride etnik özelliklerin değerlendirilmesi, deri hassasiyeti, alerjik reaksiyonlar, deri kanserleri, yaşlanma, deri mikrobiyotasının incelenmesi gibi pek çok konuda araştırmalar yapılabilmektedir. Bu derlemede, eski ve yeni doku modelleri, bu doku modellerinin avantajları, dezavantajları, deri ikameleri, kullanım alanları ve olası istenmeyen etkileri hakkında bilgi vermek amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Deri doku modelleri; deri ikameleri; deri greftleri
ABSTRACT
 The skin is the body's protective shield against mechanical injuries, physical chemical, and biological agents; plays an important role in maintenance many vital functions in the human body, including thermoregulation and fluid-electrolyte balance. Protective characteristics of human skin are very high. Different factors such as burns, diabetic foot ulcers, traumatic injuries or congenital anomalies causing skin damage/necrosis or secondary pathologies may cause disruption of skin integrity and interruption of these important functions and the body's first line of defense. Healthy skin has ability to regenerate epidermis damage through proliferative stem cells and it has regeneration ability located in basal membrane. However, this regeneration cannot occur in deeper injuries. For maintaining its natural function and structure, it is necessary to provide integrity of the skin. For this purpose, wide variety of skin substitutes are currently being developed. With advances in tissue engineering, many tissuemodeling studies are performed and these models are used to determine dermal toxicities of various drugs/xenobiotics. In this way, it is possible to reduce number of experimental animals for in vivo tests. In addition, thanks to these tissue models, several research can be carried out on many subjects such as evaluation of ethnic characteristics of skin, skin sensitivity, allergic reactions, skin cancers, aging, and examination of skin microbiota. In this review, we aim to give information about old and new tissue models, advantages and disadvantages of tissue models, skin substitutes, their utilization, and possible unwanted effects.

Keywords: Skin tissue models; skin substitutes; skin grafts
REFERANSLAR:
  1. The European Parliament and The Council of The European Union [İnternet]. [Erişim tarihi: 10.08.2020]. Regulation (EC) No 1223/2009 of The European Parliament and of The Council of 30 November 2009 on cosmetic products. Erişim linki: [Link] 
  2. Netzlaff F, Lehr CM, Wertz PW, Schaefer UF. The human epidermis models EpiSkin, SkinEthic and EpiDerm: an evaluation of morphology and their suitability for testing phototoxicity, irritancy, corrosivity, and substance transport. Eur J Pharm Biopharm. 2005;60(2):167-78. [Crossref] [PubMed] 
  3. Lee M, Hwang JH, Lim KM. Alternatives to In Vivo Draize Rabbit Eye and Skin Irritation Tests with a Focus on 3D Reconstructed Human Cornea-Like Epithelium and Epidermis Models. Toxicol Res. 2017;33(3):191-203. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  4. Rheinwald JG, Green H. Epidermal growth factor and the multiplication of cultured human epidermal keratinocytes. Nature. 1977;265(5593):421-4. [Crossref] [PubMed] 
  5. Kandárová H, Leta?iová S. Alternative methods in toxicology: pre-validated and validated methods. Interdiscip Toxicol. 2011;4(3):107-13. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  6. Kandárová H, Hayden P, Klausner M, Kubilus J, Sheasgreen J. An in vitro skin irritation test (SIT) using the EpiDerm reconstructed human epidermal (RHE) model. J Vis Exp. 2009;(29):1366. [PubMed] [PMC] 
  7. Alrubaiy L, Al-Rubaiy KK. Skin substitutes: a brief review of types and clinical applications. Oman Med J. 2009;24(1):4-6. [PubMed] [PMC] 
  8. Vyas KS, Vasconez HC. Wound Healing: Biologics, Skin Substitutes, Biomembranes and Scaffolds. Healthcare (Basel). 2014;2(3):356-400. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  9. Monteiro IP, Shukla A, Marques AP, Reis RL, Hammond PT. Spray-assisted layer-by-layer assembly on hyaluronic acid scaffolds for skin tissue engineering. J Biomed Mater Res A. 2015;103(1):330-40. [Crossref] [PubMed] 
  10. De Wever B, Kurdykowski S, Descargues P. Human skin models for research applications in pharmacology and toxicology: Introducing NativeSkin®, the "missing link" bridging cell culture and/or reconstructed skin models and human clinical testing. Applied In Vitro Toxicology. 2015;1(1):26-32. [Crossref] 
  11. Poumay Y, Coquette A. Modelling the human epidermis in vitro: tools for basic and applied research. Arch Dermatol Res. 2007;298(8):361-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  12. Neupane R, Boddu SHS, Renukuntla J, Babu RJ, Tiwari AK. Alternatives to Biological Skin in Permeation Studies: Current Trends and Possibilities. Pharmaceutics. 2020;12(2):152. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  13. Liebsch M, Grune B, Seiler A, Butzke D, Oelgeschläger M, Pirow R, et al. Alternatives to animal testing: current status and future perspectives. Arch Toxicol. 2011;85(8):841-58. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  14. Choksi NY, Truax J, Layton A, Matheson J, Mattie D, Varney T, et al. United States regulatory requirements for skin and eye irritation testing. Cutan Ocul Toxicol. 2019;38(2):141-55. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  15. Mertsching H, Weimer M, Kersen S, Brunner H. Human skin equivalent as an alternative to animal testing. GMS Krankenhhyg Interdiszip. 2008;3(1):Doc11. [PubMed] [PMC] 
  16. Zhang Z, Michniak-Kohn BB. Tissue engineered human skin equivalents. Pharmaceutics. 2012;4(1):26-41. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  17. Ng WL, Yeong WY. The future of skin toxicology testing - Three-dimensional bioprinting meets microfluidics. Int J Bioprint. 2019;5(2.1):237. Erratum in: Int J Bioprint. 2020;6(4):309. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  18. EpiCS datasheet (Erişim Tarihi: 10.08.2020) [Link] 
  19. Ackermann K, Borgia SL, Korting HC, Mewes KR, Schäfer-Korting M. The Phenion full-thickness skin model for percutaneous absorption testing. Skin Pharmacol Physiol. 2010;23(2):105-12. [Crossref] [PubMed] 
  20. Wiegand C, Hewitt NJ, Merk HF, Reisinger K. Dermal xenobiotic metabolism: a comparison between native human skin, four in vitro skin test systems and a liver system. Skin Pharmacol Physiol. 2014;27(5):263-75. [Crossref] [PubMed] 
  21. Groeber F, Schober L, Schmid FF, Traube A, Kolbus-Hernandez S, Daton K, et al. Catch-up validation study of an in vitro skin irritation test method based on an open source reconstructed epidermis (phase II). Toxicol In Vitro. 2016;36:254-261. [Crossref] [PubMed] 
  22. Phenion [İnternet]. ©2020 Henkel AG & Co. KGaA [Erişim tarihi: 10.08.2020]. The Phenion® Open Source Reconstructed Epidermis [OS-REp] goes live! Erişim linki: [Link] 
  23. Alépée N, Bahinski A, Daneshian M, De Wever B, Fritsche E, Goldberg A, et al. State-of-the-art of 3D cultures (organs-on-a-chip) in safety testing and pathophysiology. ALTEX. 2014;31(4):441-77. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  24. Groeber F, Engelhardt L, Lange J, Kurdyn S, Schmid FF, Rücker C, et al. A first vascularized skin equivalent as an alternative to animal experimentation. ALTEX. 2016;33(4):415-422. [Crossref] [PubMed] 
  25. Cellink Life Sciences [İnternet]. CELLINK 2021, All rights reserved [Erişim tarihi: 10.08.2020]. The skinny on bioprinting human skin. Erişim linki: [Link] 
  26. BioSpace [İnternet]. ©1985-2021 BioSpace.com [Erişim Tarihi: 10.08.2020]. Bioprinting advanced skin architecture complete with blood vessels using cellink technology. Erişim linki: [Link] 
  27. News medical life sciences [İnternet]. An AZoNetwork Site Owned and operated by AZoNetwork, © 2000-2021 [Erişim tarihi: 10.08.2020]. Labskin-3D human skin model for ethical testing. Erişim linki: [Link] 
  28. Harvey A, Cole LM, Day R, Bartlett M, Warwick J, Bojar R, et al. MALDI-MSI for the analysis of a 3D tissue-engineered psoriatic skin model. Proteomics. 2016;16(11-2):1718-25. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  29. El Ghalbzouri A, Siamari R, Willemze R, Ponec M. Leiden reconstructed human epidermal model as a tool for the evaluation of the skin corrosion and irritation potential according to the ECVAM guidelines. Toxicol In Vitro. 2008;22(5):1311-20. [Crossref] [PubMed] 
  30. Mathes SH, Ruffner H, Graf-Hausner U. The use of skin models in drug development. Adv Drug Deliv Rev. 2014;69-70:81-102. [Crossref] [PubMed] 
  31. Straticell [İnternet]. ©2020 - Straticell | designed with passion by weeb [Erişim tarihi: 10.08.2020]. In Vitro Skin Models.
  32. Suhail S, Sardashti N, Jaiswal D, Rudraiah S, Misra M, Kumbar SG. Engineered Skin Tissue Equivalents for Product Evaluation and Therapeutic Applications. Biotechnol J. 2019;14(7):e1900022. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Nam KH, Smith AS, Lone S, Kwon S, Kim DH. Biomimetic 3D Tissue Models for Advanced High-Throughput Drug Screening. J Lab Autom. 2015;20(3):201-15. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  34. Pedrosa TDN, Catarino CM, Pennacchi PC, Assis SR, Gimenes F, Consolaro MEL, et al. A new reconstructed human epidermis for in vitro skin irritation testing. Toxicol In Vitro. 2017;42:31-37. [Crossref] [PubMed] 
  35. Lee JY, Lee J, Min D, Kim J, Kim HJ, No KT. Tyrosinase-Targeting Gallacetophenone Inhibits Melanogenesis in Melanocytes and Human Skin-Equivalents. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3144. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  36. Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V. Skin whitening agents: medicinal chemistry perspective of tyrosinase inhibitors. J Enzyme Inhib Med Chem. 2017;32(1):403-425. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Mattek [İnternet]. ©2021 mattek all rights reserved [Erişim tarihi: 10.08.2020]. MelanoDerm?. Erişim linki: [Link] 
  38. epiCS (Erişim Tarihi: 10.08.2020) [Link] 
  39. Cell Systems [İnternet]. ©2020 Imprint - Privacy Policy [Erişim tarihi: 10.08.2020]. epiCS-M/Human Epidermis Equivalent with Melanocytes.
  40. EU Science Hub [İnternet]. [Erişim tarihi: 10.08.2020]. SAC Opinion on the validation study of the epiCS® Skin Irritation Test (SIT) based on the EURL ECVAM/ OECD Performance Standards for in vitro skin irritation testing using Reconstructed human Epidermis (RhE). Erişim linki: [Link] 
  41. Rasmussen C, Gratz K, Liebel F, Southall M, Garay M, Bhattacharyya S, et al. The StrataTest® human skin model, a consistent in vitro alternative for toxicological testing. Toxicol In Vitro. 2010;24(7):2021-9. [Crossref] [PubMed] 
  42. Gratz K, Rasmussen C, Corner A, Pirnstill S, Nataraj P, Simon S, Allen-Hoffman L. Utility of StrataTest (R), an in vitro human skin model, for skin irritancy and corrosivity assessments. Toxicology Letters. 2009;189:S85. [Crossref] 
  43. Bernard FX, Barrault C, Deguercy A, De Wever B, Rosdy M. Development of a highly sensitive in vitro phototoxicity assay using the SkinEthic reconstructed human epidermis. Cell Biol Toxicol. 2000;16(6):391-400. [Crossref] [PubMed] 
  44. Brohem CA, Cardeal LB, Tiago M, Soengas MS, Barros SB, Maria-Engler SS. Artificial skin in perspective: concepts and applications. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(1):35-50. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  45. Jones PA, King AV, Earl LK, Lawrence RS. An assessment of the phototoxic hazard of a personal product ingredient using in vitro assays. Toxicol In Vitro. 2003;17(4):471-80. [Crossref] [PubMed] 
  46. Bayer M, Doucet O, Garcia NL, Marty JP, Zastrow L. Use of reconstituted human epidermis cultures to assess the disrupting effect of organic solvents on the barrier function of excised human skin. In Vitro and Molecular Toxicology. 2000;13(3):159-71. [Link] 
  47. Lago MEL, Cerqueira MT, Pirraco RP, Reis RL, Marques AP. Skin in vitro models to study dermal white adipose tissue role in skin healing. In: Marques AP, Pirraco RP, Cerqueira MT, Reis RL, eds. Skin Tissue Models. 1st ed. USA: Academic Press, Elsevier, Cambridge, MA; 2018. p. 327-52. [Crossref] 
  48. Cavo M, Fato M, Pe-uela L, Beltrame F, Raiteri R, Scaglione S. Microenvironment complexity and matrix stiffness regulate breast cancer cell activity in a 3D in vitro model. Sci Rep. 2016;6:35367. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  49. Randall MJ, Jüngel A, Rimann M, Wuertz-Kozak K. Advances in the Biofabrication of 3D Skin in vitro: Healthy and Pathological Models. Front Bioeng Biotechnol. 2018;6:154. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  50. Sakolish CM, Esch MB, Hickman JJ, Shuler ML, Mahler GJ. Modeling Barrier Tissues In Vitro: Methods, Achievements, and Challenges. EBioMedicine. 2016;5:30-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  51. Abaci HE, Guo Z, Doucet Y, Jacków J, Christiano A. Next generation human skin constructs as advanced tools for drug development. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(17):1657-68. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  52. Arnette C, Koetsier JL, Hoover P, Getsios S, Green KJ. In Vitro Model of the Epidermis: Connecting Protein Function to 3D Structure. Methods Enzymol. 2016;569:287-308. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  53. Nathoo R, Howe N, Cohen G. Skin substitutes: an overview of the key players in wound management. J Clin Aesthet Dermatol. 2014;7(10):44-8. [PubMed] [PMC] 
  54. Jeschke MG, van Baar ME, Choudhry MA, Chung KK, Gibran NS, Logsetty S. Burn injury. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):11. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  55. Perez-Favila A, Martinez-Fierro ML, Rodriguez-Lazalde JG, Cid-Baez MA, Zamudio-Osuna MJ, Martinez-Blanco MDR, et al. Current Therapeutic Strategies in Diabetic Foot Ulcers. Medicina (Kaunas). 2019;55(11):714. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  56. Shpichka A, Butnaru D, Bezrukov EA, Sukhanov RB, Atala A, Burdukovskii V, et al. Skin tissue regeneration for burn injury. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):94. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  57. Genoskin ex vivo clinical testing [İnternet]. Genoskin ©2020 [Erişim tarihi: 10.08.2020]. Incospharm publishes results using NativeSkin®. Erişim linki: [Link] 
  58. Organogenesis [İnternet]. ©2020 Organogenesis Inc. [Erişim tarihi: 10.08.2020]. Apligraf. Erişim linki: [Link] 
  59. Zaulyanov L, Kirsner RS. A review of a bi-layered living cell treatment (Apligraf) in the treatment of venous leg ulcers and diabetic foot ulcers. Clin Interv Aging. 2007;2(1):93-8. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  60. Rodrigues M, Kosaric N, Bonham CA, Gurtner GC. Wound Healing: A Cellular Perspective. Physiol Rev. 2019;99(1):665-706. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  61. Hart CE, Loewen-Rodriguez A, Lessem J. Dermagraft: Use in the Treatment of Chronic Wounds. Adv Wound Care (New Rochelle). 2012;1(3):138-141. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  62. Li X, Xu G, Chen J. Tissue engineered skin for diabetic foot ulcers: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(10):18191-6. [PubMed] [PMC] 
  63. Santema TB, Poyck PP, Ubbink DT. Skin grafting and tissue replacement for treating foot ulcers in people with diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2(2):CD011255. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  64. Food and Drug Administration [İnternet]. [Erişim tarihi: 10.08.2020]. Summary of safety and effectiveness data. Erişim linki: [Link] 
  65. Savoji H, Godau B, Hassani MS, Akbari M. Skin Tissue Substitutes and Biomaterial Risk Assessment and Testing. Front Bioeng Biotechnol. 2018;6:86. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  66. Varkey M, Ding J, Tredget EE. Advances in Skin Substitutes-Potential of Tissue Engineered Skin for Facilitating Anti-Fibrotic Healing. J Funct Biomater. 2015;6(3):547-63. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  67. JAWSpodiatry [İnternet]. Copyright © 2020 JAWS Podiatry [Erişim tarihi: 10.08.2020]. TheraSkin Skin Graft Surgery. Erişim linki: [Link] 
  68. Wound Source. [İnternet]. © 2008-2021 Kestrel Health Information, Inc. [Erişim tarihi: 10.08.2020]. TheraSkin®. Erişim linki: [Link] 
  69. Horch RE, Jeschke MG, Spilker G, Herndon DN, Kopp J. Treatment of second degree facial burns with allografts--preliminary results. Burns. 2005;31(5):597-602. [Crossref] [PubMed] 
  70. Supp DM, Boyce ST. Engineered skin substitutes: practices and potentials. Clin Dermatol. 2005;23(4):403-12. [Crossref] [PubMed] 
  71. Shakespeare P, Shakespeare V. Survey: use of skin substitute materials in UK burn treatment centres. Burns. 2002;28(4):295-7. [Crossref] [PubMed] 
  72. Shakespeare PG. The role of skin substitutes in the treatment of burn injuries. Clin Dermatol. 2005;23(4):413-8. [Crossref] [PubMed] 
  73. Bello YM, Falabella AF, Eaglstein WH. Tissue-engineered skin. Current status in wound healing. Am J Clin Dermatol. 2001;2(5):305-13. [Crossref] [PubMed] 
  74. Leigh IM, Watt FM. The culture of human epidermal keratinocytes. In: Leigh I, Lane B, Watt F, eds. The keratinocyte handbook. 1st ed. UK/Cambridge: Cambridge University Press; 1994. p. 43-51.
  75. Rheinwald JG, Green H. Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocytes: the formation of keratinizing colonies from single cells. Cell. 1975;6(3):331-43. [Crossref] [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014