Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Transdermal ve Dermal Terapötik Sistemlerde İlaç Geçişini Artırma Stratejileri: Geleneksel Derleme
Strategies to Enhance Drug Pass in Transdermal and Dermal Therapeutic Systems: Traditional Review
Kutsal ÖZCANa,b, Sibel İLBASMIŞ TAMERa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Ankara, Türkiye
bKaradeniz Teknik Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Trabzon, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2023;12(3):228-41
doi: 10.5336/pharmsci.2023-96724
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Transdermal ve dermal terapötik sistemlerin diğer ilaç uygulama yollarına göre birçok avantajı bulunmaktadır. Transdermal yol, ilaçların oral yoldan verildiğinde ilk geçiş etkisi gibi mide-bağırsak sisteminde ortaya çıkabilecek sakıncaları önleyebilir, böylece ilaçların biyoyararlanımı artırır. Subkütan enjeksiyona göre daha düşük enfeksiyon riski ve maliyeti vardır. Hasta uyuncu daha yüksektir. Dermal uygulama ise ağrı ve sistemik yan etkileri en aza indirmesi ve kullanım kolaylığı gibi avantajlara sahiptir. Deriden ilaç geçişi hücre içi, hücreler arası, transapendageal ve gözenek yolu ile difüzyonla gerçekleşmektedir. Transdermal ve dermal sistemlerde karşılaşılan en büyük zorluklardan biri, ilaçların deriden geçişlerinin yeterli düzeyde olmamasıdır. Epidermisin en üst katmanı olan stratum korneum (SK), ilaç geçişine karşı engel özelliği göstermektedir. SK'nin hücre dışı lipid ile zenginleştirilmiş matrisi hidrofilik ilaçların geçişini sınırlamakta, lipofilik ilaçların ise birikip yavaşça salınmasına sebep olabilmektedir. Bu durum aktif bileşenlerin biyoyararlanımını düşürmektedir. İlaç taşıyıcı sistemlerin sağladığı avantajlardan faydalanarak, SK'nin engel işlevini aşmak için çeşitli aktif ve pasif yöntemler geniş çapta incelenmiştir. Bu derleme makalede de transdermal ve dermal terapötik sistemlerde ilaç geçişini artırma yöntemleri incelenmiştir. Birinci nesil transdermal ve dermal ilaç taşıyıcı sistemlerde ilaç geçişi çok sınırlıdır. Esas olarak ikinci nesil yöntemlerde ilaç geçişinin artırılması hedeflenmektedir. Bu kapsamda; ilaç-ilaç etkileşimi, SK modifikasyonu, ilaç taşıyıcı sistemler, enerji odaklı sistemler ve SK'nin atlatılması yöntemlerini içermektedir. İkincil nesildeki yöntemlerin birleştirilmesi ise üçüncü nesli oluşturmaktadır. Bu tür yenilikçi yaklaşımlar uygulanan ilaçları doz, maliyet ve terapötik etkinlik açısından daha avantajlı hâle getirebilir. Bu makale kapsamında özellikle ikinci nesil başlığı altında yer alan yöntemler özetlenerek, incelenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Kutanöz uygulama; deri emilimi; iyontoforez; elektroporasyon; ilaç taşıyıcı sistem
ABSTRACT
 Transdermal, dermal systems therapeutic systems have many advantages over other drug delivery routes. Transdermal route can prevent problems that may occur in gastrointestinal system such as first pass effect when the drugs are administered orally, increase bioavailability of drugs. It has lower infection risk, cost compared to subcutaneous injection. Patient compliance is higher. Dermal application has advantages such as minimizing pain, systemic side effects, ease of use. Drug passage through skin occurs by diffusion through intracellular, intercellular, transappendageal, pore routes. One of the biggest difficulties encountered in transdermal, dermal systems is insufficient penetration of drugs through skin. Stratum corneum (SC), uppermost layer of the epidermis, acts as barrier against drug penetration. Extracellular lipid-enriched matrix of SC restricts passage of hydrophilic drugs, causing accumulation, slow release of lipophilic drugs. This reduces bioavailability of active ingredients. Taking advantage of innovations in drug delivery systems, various active, passive methods have been extensively studied to exceed barrier function of SC. In this review article, methods of increasing drug penetration in transdermal, dermal therapeutic systems were examined. Drug pass is very limited in first generation transdermal, dermal drug delivery systems. It is aimed to increase drug pass in second generation methods. In this context; includes drug-drug interaction, SC modification, drug delivery systems, energy-focused systems, SC bypass methods. Combination of methods in second generation creates third generation. Such innovative approaches may make administered drugs more advantageous in terms of dose, cost, therapeutic efficacy. In this research article, especially methods under second generation title are summarized, examined.

Keywords: Cutaneous administration; skin absorption; iontophoresis; electroporation; drug delivery systems
REFERANSLAR:
  1. Sa'adon S, Abd Razak SI, Fakhruddin K. Drug-loaded poly-vinyl alcohol electrospun nanofibers for transdermal drug delivery: review on factors affecting the drug release. Procedia Comput Sci. 2019;158:436-42. [Crossref] 
  2. Alkilani AZ, McCrudden MT, Donnelly RF. Transdermal Drug delivery: innovative pharmaceutical developments based on disruption of the barrier properties of the stratum corneum. Pharmaceutics. 2015;7(4):438-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Sabbagh F, Kim BS. Recent advances in polymeric transdermal drug delivery systems. J Control Release. 2022;341:132-46. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Sivasankarapillai V, Das S, Sabir F, Sundaramahalingam M, Colmenares J, Prasannakumar S, et al. Progress in natural polymer engineered biomaterials for transdermal drug delivery systems. Mater Today Chem. 2021;19:100382. [Crossref] 
  5. Badilli U, Gumustas M, Uslu B, Ozkan SA. Lipid-based nanoparticles for dermal drug delivery. In: Grumezescu AM, ed. Organic Materials as Smart Nanocarriers for Drug Delivery. 1st ed. Oxford, United Kingdom: William Andrew Publishing; 2018. p.369-413. [Crossref] 
  6. Değim T, İlbasmış-Tamer S. Transdermal delivery of active compounds for the treatment of erectile dysfunction. Asian Chemistry Letters. 2011;16(1):9-22. [Link] 
  7. Prausnitz MR, Elias PM, Franz TJ, Schmuth M, Tsai J-C, Menon GK, et al. Skin barrier and transdermal drug delivery. Dermatology. 2012;3:2065-73. [Link] 
  8. Ramteke K, Dhole S, Patil S. Transdermal drug delivery system: a review. J Adv Sci Res. 2012;3(1):22-35. [Link] 
  9. Ramadon D, McCrudden MTC, Courtenay AJ, Donnelly RF. Enhancement strategies for transdermal drug delivery systems: current trends and applications. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(4):758-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Ita KB. Prodrugs for transdermal drug delivery - trends and challenges. J Drug Target. 2016;24(8):671-8. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Prausnitz MR, Langer R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 2008;26(11):1261-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Patel HJ, Trivedi DG, Bhandari AK, Shah DA. Penetration enhancers for transdermal drug delivery system: a review. Imp J Pharm Cosmetol. 2011;1(2):67-80. [Link] 
  13. Al-Akayleh F, Adwan S, Khanfar M, Idkaidek N, Al-Remawi M. A novel eutectic-based transdermal delivery system for risperidone. AAPS PharmSciTech. 2020;22(1):4. Erratum in: AAPS PharmSciTech. 2020;22(1):13. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Hirakawa Y, Ueda H, Miyano T, Kamiya N, Goto M. New insight into transdermal drug delivery with supersaturated formulation based on co-amorphous system. Int J Pharm. 2019;569:118582. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Alexander A, Dwivedi S, Ajazuddin, Giri TK, Saraf S, Saraf S, et al. Approaches for breaking the barriers of drug permeation through transdermal drug delivery. J Control Release. 2012;164(1):26-40. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Williams AC, Barry BW. Penetration enhancers. Adv Drug Deliv Rev. 2012;64:128-37. [Crossref] 
  17. Barnes TM, Mijaljica D, Townley JP, Spada F, Harrison IP. Vehicles for drug delivery and cosmetic moisturizers: review and comparison. Pharmaceutics. 2021;13(12):2012. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Xie J, Ji Y, Xue W, Ma D, Hu Y. Hyaluronic acid-containing ethosomes as a potential carrier for transdermal drug delivery. Colloids Surf B Biointerfaces. 2018;172:323-9. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Marren K. Dimethyl sulfoxide: an effective penetration enhancer for topical administration of NSAIDs. Phys Sportsmed. 2011;39(3):75-82. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Mathur V, Satrawala Y, Rajput MS. Physical and chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery system. Asian Journal of Pharmaceutics. 2010;4(3):173. [Crossref] 
  21. Chen Y, Quan P, Liu X, Wang M, Fang L. Novel chemical permeation enhancers for transdermal drug delivery. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014;9(2):51-64. [Crossref] 
  22. Babu RJ, Chen L. Pyrrolidones as penetration enhancers. In: Dragicevic N, Maibach HI, eds. Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement. 1st ed. Germany: Springer Berlin; 2015. p.291-9. [Crossref] 
  23. Babu RJ, Chen L, Kanikkannan N. Fatty alcohols, fatty acids, and fatty acid esters as penetration enhancers. In: Dragicevic N, Maibach HI, eds. Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement. 1st ed. Germany: Springer Berlin; 2015. p.133-50. [Crossref] 
  24. Heard CM. Ethanol and other alcohols: old enhancers, alternative perspectives. In: Dragicevic N, Maibach HI, eds. Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement. 1st ed. Germany: Springer Berlin; 2015. p.151-72. [Crossref] 
  25. Anurova M, Demina N, Bakhrushina E. Permeability enhancers in transdermal delivery system technology. Pharm Chem J. 2021;54(11):1162-8. [Crossref] 
  26. Pandit J, Aqil M, Sultana Y. Terpenes and essential oils as skin penetration enhancers. In: Dragicevic N, Maibach HI, eds. Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement. 1st ed. Germany: Springer Berlin; 2015. p.173-93. [Crossref] 
  27. Fox LT, Gerber M, Plessis JD, Hamman JH. Transdermal drug delivery enhancement by compounds of natural origin. Molecules. 2011;16(12):10507-40. [Crossref]  [PMC] 
  28. Celleno L. Topical urea in skincare: a review. Dermatol Ther. 2018;31(6):e12690. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Karande P, Mitragotri S. Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals. Biochim Biophys Acta. 2009;1788(11):2362-73. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Tuğcu-Demiröz F. Vaginal delivery of benzydamine hydrochloride through liposomes dispersed in mucoadhesive gels. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2017;65(7):660-7. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Sala M, Diab R, Elaissari A, Fessi H. Lipid nanocarriers as skin drug delivery systems: properties, mechanisms of skin interactions and medical applications. Int J Pharm. 2018;535(1-2):1-17. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Rai S, Pandey V, Rai G. Transfersomes as versatile and flexible nano-vesicular carriers in skin cancer therapy: the state of the art. Nano Rev Exp. 2017;8(1):1325708. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Akram MW, Jamshaid H, Rehman FU, Zaeem M, Khan JZ, Zeb A. Transfersomes: a revolutionary nanosystem for efficient transdermal drug delivery. AAPS PharmSciTech. 2021;23(1):7. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Yücel Ç, Şeker Karatoprak G, Yalçıntaş S, Eren Böncü T. Ethosomal (-)-epigallocatechin-3-gallate as a novel approach to enhance antioxidant, anti-collagenase and anti-elastase effects. Beilstein J Nanotechnol. 2022;13:491-502. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Phatale V, Vaiphei KK, Jha S, Patil D, Agrawal M, Alexander A. Overcoming skin barriers through advanced transdermal drug delivery approaches. J Control Release. 2022;351:361-80. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Chacko IA, Ghate VM, Dsouza L, Lewis SA. Lipid vesicles: a versatile drug delivery platform for dermal and transdermal applications. Colloids Surf B Biointerfaces. 2020;195:111262. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Ozturk A, Yenilmez E, Arslan R, Şenel B, Yazan Y. Dexketoprofen trometamol loaded solid lipid nanoparticles (SLNs): Formulation, in vitro and in vivo evaluation. JRPP. 2020;24(1):82-99. [Crossref] 
  38. Weber S, Zimmer A, Pardeike J. Solid Lipid Nanoparticles (SLN) and Nanostructured Lipid Carriers (NLC) for pulmonary application: a review of the state of the art. Eur J Pharm Biopharm. 2014;86(1):7-22. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Sezgin-Bayindir Z, Onay-Besikci A, Vural N, Yuksel N. Niosomes encapsulating paclitaxel for oral bioavailability enhancement: preparation, characterization, pharmacokinetics and biodistribution. J Microencapsul. 2013;30(8):796-804. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Muzzalupo R, Tavano L. Niosomal drug delivery for transdermal targeting: recent advances. Res Rep Transdermal Drug Deliv. 2015;4:23-33. [Crossref] 
  41. Yalcin TE, Tuncel E, Yucel C, Tirnaksiz F. Nanoemulsions containing megestrol acetate: development, characterization, and stability evaluation. AAPS PharmSciTech. 2022;23(5):142. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Wu Y, Li YH, Gao XH, Chen HD. The application of nanoemulsion in dermatology: an overview. J Drug Target. 2013;21(4):321-7. [Crossref]  [PubMed] 
  43. das Neves J, Nunes R, Machado A, Sarmento B. Polymer-based nanocarriers for vaginal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2015;92:53-70. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Gökçe BB, Boran T, Emlik Çalık F, Özhan G, Sanyal R, Güngör S. Dermal delivery and follicular targeting of adapalene using PAMAM dendrimers. Drug Deliv Transl Res. 2021;11(2):626-46. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Junnuthula V, Kolimi P, Nyavanandi D, Sampathi S, Vora LK, Dyawanapelly S. Polymeric micelles for breast cancer therapy: recent updates, clinical translation and regulatory considerations. Pharmaceutics. 2022;14(9):1860. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Makhmalzade BS, Chavoshy F. Polymeric micelles as cutaneous drug delivery system in normal skin and dermatological disorders. J Adv Pharm Technol Res. 2018;9(1):2-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Paul W, Sharma CP. Inorganic nanoparticles for targeted drug delivery. In: Chandra Sharma, ed. Biointegration of Medical Implant Materials. 2nd ed. Oxford: Woodhead Publishing; 2020. p.333-73 [Crossref] 
  48. Ilbasmis-Tamer S, Degim IT. A feasible way to use carbon nanotubes to deliver drug molecules: transdermal application. Expert Opin Drug Deliv. 2012;9(8):991-9. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Degim IT, Burgess DJ, Papadimitrakopoulos F. Carbon nanotubes for transdermal drug delivery. J Microencapsul. 2010;27(8):669-81. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Ilbasmiş-Tamer S, Yilmaz S, Banoğlu E, Değim IT. Carbon nanotubes to deliver drug molecules. J Biomed Nanotechnol. 2010;6(1):20-7. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Desai P, Patlolla RR, Singh M. Interaction of nanoparticles and cell-penetrating peptides with skin for transdermal drug delivery. Mol Membr Biol. 2010;27(7):247-59. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Camlik G, Ozakca I, Bilakaya B, Ozcelikay AT, Velaro AJ, Wasnik S, et al. Development of composite carbon quantum dots-insulin formulation for oral administration. J Drug Deliv Sci Technol. 2022;76:103833. [Crossref] 
  53. İlbasmış Tamer S, Değim T. Passive and iontophoretic delivery of sildenafil through the skin. Fabad J Pharm Sci. 2007;3(32):109-19. [Link] 
  54. Wang Y, Zeng L, Song W, Liu J. Influencing factors and drug application of iontophoresis in transdermal drug delivery: an overview of recent progress. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(1):15-26. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Roustit M, Blaise S, Cracowski JL. Trials and tribulations of skin iontophoresis in therapeutics. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(1):63-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Bakshi P, Vora D, Hemmady K, Banga AK. Iontophoretic skin delivery systems: Success and failures. Int J Pharm. 2020;586:119584. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Giri TK, Chakrabarty S, Ghosh B. Transdermal reverse iontophoresis: a novel technique for therapeutic drug monitoring. J Control Release. 2017;246:30-8. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Degim IT, Ilbasmis S, Dundaroz R, Oguz Y. Reverse iontophoresis: a non-invasive technique for measuring blood urea level. Pediatr Nephrol. 2003;18(10):1032-7. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Nguyen HX, Banga AK. Electrically and ultrasonically enhanced transdermal delivery of methotrexate. Pharmaceutics. 2018;10(3):117. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Park D, Park H, Seo J, Lee S. Sonophoresis in transdermal drug deliverys. Ultrasonics. 2014;54(1):56-65. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Seah BC, Teo BM. Recent advances in ultrasound-based transdermal drug delivery. Int J Nanomedicine. 2018;13:7749-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Chen X, Zhu L, Li R, Pang L, Zhu S, Ma J, et al. Electroporation-enhanced transdermal drug delivery: Effects of logP, pKa, solubility and penetration time. Eur J Pharm Sci. 2020;151:105410. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Murthy SN, Sammeta SM, Bowers C. Magnetophoresis for enhancing transdermal drug delivery: mechanistic studies and patch design. J Control Release. 2010;148(2):197-203. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Hughes AJ, Tawfik SS, Baruah KP, O'Toole EA, O'Shaughnessy RFL. Tape strips in dermatology research. Br J Dermatol. 2021;185(1):26-35. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Incecayir T, Agabeyoglu I, Derici U, Sindel S. Assessment of topical bioequivalence using dermal microdialysis and tape stripping methods. Pharm Res. 2011;28(9):2165-75. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Gill HS, Andrews SN, Sakthivel SK, Fedanov A, Williams IR, Garber DA, et al. Selective removal of stratum corneum by microdermabrasion to increase skin permeability. Eur J Pharm Sci. 2009;38(2):95-103. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Kaushik V, Keck CM. Influence of mechanical skin treatment (massage, ultrasound, microdermabrasion, tape stripping and microneedling) on dermal penetration efficacy of chemical compounds. Eur J Pharm Biopharm. 2021;169:29-36. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Herndon TO, Gonzalez S, Gowrishankar TR, Anderson RR, Weaver JC. Transdermal microconduits by microscission for drug delivery and sample acquisition. BMC Med. 2004;2:12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Ma G, Wu C. Microneedle, bio-microneedle and bio-inspired microneedle: a review. J Control Release. 2017;251:11-23. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Ahmed Saeed Al-Japairai K, Mahmood S, Hamed Almurisi S, Reddy Venugopal J, Rebhi Hilles A, et al. Current trends in polymer microneedle for transdermal drug delivery. Int J Pharm. 2020;587:119673. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Lee KJ, Jeong SS, Roh DH, Kim DY, Choi HK, Lee EH. A practical guide to the development of microneedle systems - In clinical trials or on the market. Int J Pharm. 2020;573:118778. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Waghule T, Singhvi G, Dubey SK, Pandey MM, Gupta G, Singh M, et al. Microneedles: a smart approach and increasing potential for transdermal drug delivery system. Biomed Pharmacother. 2019;109:1249-58. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Azizoglu E, Ozer O, Prausnitz MR. Fabrication of pure-drug microneedles for delivery of montelukast sodium. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(2):444-58. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Chang H, Zheng M, Chew SWT, Xu C. Advances in the formulations of microneedles for manifold biomedical applications. Adv Mater Technol. 2020;5(4):1900552. [Crossref] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014