Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Bitkisel İlaçların Farmakokinetik-Biyoyararlanım Değerlendirmeleri ve Ruhsat Aşamaları: Geleneksel Derleme
Pharmacokinetics-Bioavailability Assessments and Registration Stages of Herbal Medicines: Traditional Review
Burcu TİMURa,b Zeynep Şafak TEKSİNa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Biyofarmasötik ve Farmakokinetik BD, Ankara, Türkiye
bZonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Zonguldak, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(1):61-76
doi: 10.5336/pharmsci.2021-86561
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Tıbbi değere sahip bitkilerden hareketle üretilen bitkisel ilaç ve geleneksel bitkisel tıbbi ürünlerin kullanımı günümüzde giderek artmaktadır. Bitkisel ilaçlar ve geleneksel bitkisel tıbbi ürünler, konvansiyonel ilaçlarda aranan kalite, etkinlik ve güvenilirlik özelliklerini taşıması ve iyi üretim uygulamaları kurallarına göre üretilmesinin yanı sıra Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayımlanan iyi tarım uygulamaları gerekliliklerini de sağlamalıdır. Bitkisel ilaç ve geleneksel tedavide uzun yıllar kullanılan tıbbi bitkilerin güvenilirliği göz önünde bulundurularak ruhsatlandırılan geleneksel bitkisel tıbbi ürünler için standardize edilmiş halde kullanıma sunulmaları, içerik ve etkinliklerinin kanıtlanması, farmakokinetik özelliklerinin ve biyoyararlanımlarının belirlenmesi, doz-cevap ilişkilerinin ortaya konulması, konvansiyonel ilaçlarla olan etkileşimlerinin belirlenmesi oldukça önemli ve gerekli noktalardır. Bazı bitkisel bileşikler, düşük çözünürlük veya permeabilite nedeniyle düşük biyoyararlanıma sahiptir. Düşük biyoyararlanım göstermesi nedeniyle yetersiz terapötik etkinliğe sahip bitkisel bileşiklerin tedaviye kazandırılması için yenilikçi formülasyon yaklaşımları uygulanmakta ve bitkisel bileşiklerin farmakokinetik özellikleri iyileştirilmeye çalışılmaktadır. İlaç taşıyıcı sistemler ile bitkisel bileşiklerin biyoyararlanımlarında belirgin artış gözlenmektedir. Bitkisel ürünler için yasal düzenlemeler ise ülkelere göre farklılık göstermektedir. Türkiye'de bitkisel ürünlerin üretimi ve pazara çıkışıyla ilgili düzenlemeler; Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu ile Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı mevzuatlarına göre farklı yürütülmektedir. Bu çalışmada, bitkisel bileşiklerin farmakokinetik ve biyoyararlanım özellikleri, bitkisel ürün formülasyonları ve bu ürünlerin ruhsatlandırma aşamaları değerlendirilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Bitkisel ilaç; farmakokinetik; biyoyararlanım; dozaj şekilleri; ruhsatlandırma
ABSTRACT
The use of herbal medicine and traditional herbal medicinal products produced from medicinal plants has been increasing day by day. Herbal medicines and traditional herbal medicinal products must ensure to the requirements of good agricultural practice published by the World Health Organization besides they have the quality, efficacy, and safety sought in conventional medicines and produced according to good manufacturing practice. Providing standardized use, proving their content and efficacy, determining their pharmacokinetic properties and bioavailability, revealing dose-response relationships, and determining their interactions with conventional drugs are important and necessary points for herbal medicine and traditional herbal medicinal products that are licensed considering the reliability of medicinal plants used in traditional treatment for many years. Some herbal compounds have poor bioavailability due to low solubility or permeability. For this purpose, innovative formulation approaches have also been applied to bring herbal compounds with insufficient therapeutic activity due to low bioavailability into treatment and the pharmacokinetic properties of herbal compounds have been tried to be improved. Significant enhancement in bioavailability of herbal compounds is observed with drug carrier systems. The legal regulations for herbal products differ in countries. Regulations regarding the production and marketing of herbal products in Turkey are carried out differently according to the regulations of the Turkish Medicines and Medical Devices Agency and the Ministry of Food, Agriculture and Livestock. In this study, pharmacokinetics and bioavailability properties of herbal compounds, herbal products formulations, and registration stages of these products have been evaluated.

Keywords: Herbal medicine; pharmacokinetics; bioavailability; dosage forms; drug registration
REFERANSLAR:
  1. Orhan IE, Senol Deniz FS. Natural products as potential leads against coronaviruses: could they be encouraging structural models against SARS-CoV-2? Nat Prod Bioprospect. 2020;10(4):171-86. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. World Health Organization. World Health Organization: Regulatory situation of herbal medicines: a worldwide review. World Health Organization. 1998. [Link] 
  3. Dişli M, Yeşilada E. Türkiye'de bitkisel tıbbi ürünler (Türkiye'de bitkisel ürünlerin standardizasyonu, üretimi ve tağşiş) [Herbal medicinal products in Turkey (Standardization, production and adulteration of herbal products in Turkey)]. J Biotechnol Strateg Health Res. 2019;3 (Özel Sayı):13-21. [Crossref] 
  4. Süzgeç-Selçuk S, Eyisan S. Türkiye'deki eczanelerde bulunan bitkisel ilaçlar [Herbal medicines in the pharmacies in Turkey]. Marmara Pharm J. 2012;16(3):164-80. [Link] 
  5. Sahoo N, Manchikanti P, Dey S. Herbal drugs: standards and regulation. Fitoterapia. 2010; 81(6):462-71. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Ersöz T. Bitkisel ilaçlar ve gıda takviyeleri ile ilgili genel yaklaşım ve sorunlar [General approach and problems related to herbal medicines and food supplements]. MİSED Türk Eczacıları Birliği Yayını/Meslek İçi Sürekli Eğitim Dergisi. 2012(27-28):11-21. [Link] 
  7. Busse W. The significance of quality for efficacy and safety of herbal medicinal products. Drug Inf J. 2000;34(1):15-23. [Crossref] 
  8. Steinhoff B. Review: Quality of herbal medicinal products: State of the art of purity assessment. Phytomedicine. 2019;60:153003. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Silva RML, Couto AG, Bresolin TMB. Medicinal plants and pharmaceutical technology. In: Cechinel-Filho V, editor. Plant bioactives and drug discovery: principles, practice, and perspectives. 17th ed. New Jersey, USA: John Wiley & Sons; 2012. p.373-7.
  10. Resmî Gazete (6.10.2010, Sayı: 27721) sayılı Geleneksel Bitkisel Tıbbi Ürünler Yönetmeliği; 2010. [Erişim tarihi: 6 Ekim 2021]. Erişim linki: [Link] 
  11. T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu [İnternet]. Copyright © Titck-Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu [Erişim tarihi: 7 Ekim 2021]. Erişim linki: [Link] 
  12. Yılmaz G. Cassia acutifolia-Cassia angustifolia. Demirezer LÖ, editör. FFD Monografları: Tedavide Kullanılan Bitkiler. 1. Baskı. Ankara: MN Medikal & Nobel Tıp Kitabevi; 2011. p.109-12.
  13. Orhan İ. Centella asiatica. Demirezer LÖ, editör. FFD Monografları:Tedavide Kullanılan Bitkiler. 1. Baskı. Ankara: MN Medikal & Nobel Tıp Kitabevi; 2011. p.113-28.
  14. Obodozie OO. Pharmacokinetics and drug interactions of herbal medicines: a missing critical step in the phytomedicine/drug develo pment process. In: Noreddin A, editor. Readings in Advanced Pharmacokinetics-Theory, Methods and Applications. 1st ed. Croatia: InTech; 2012. p.127-58.
  15. He SM, Chan E, Zhou SF. ADME properties of herbal medicines in humans: evidence, challenges and strategies. Curr Pharm Des. 2011;17(4):357-407. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Mukherjee PK, Harwansh RK, Bhattacharyya S. Bioavailability of herbal products: approach toward improved pharmacokinetics. Mukherjee PK, editor. Evidence-Based Validation of Herbal Medicine. 1st ed. USA: Elsevier; 2015. p.217-45. [Crossref] 
  17. Zhang W, Yang S, He H, Liu C, Chen W, Tang X. Technology for improving the bioavailability of small molecules extracted from traditional Chinese medicines. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6(11):1247-59. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Teksin ZS, Lee IJ, Nemieboka NN, Othman AA, Upreti VV, Hassan HE, et al. Evaluation of the transport, in vitro metabolism and pharmacokinetics of Salvinorin A, a potent hallucinogen. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(2): 471-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Zhou S, Gao Y, Jiang W, Huang M, Xu A, Paxton JW. Interactions of herbs with cytochrome P450. Drug Metab Rev. 2003;35(1):35-98. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Otake Y, Walle T. Oxidation of the flavonoids galangin and kaempferide by human liver microsomes and CYP1A1, CYP1A2, and CYP2C9. Drug Metab Dispos. 2002;30(2): 103-5. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Hoehle SI, Pfeiffer E, Metzler M. Glucuronidation of curcuminoids by human microsomal and recombinant UDP-glucuronosyltransferases. Mol Nutr Food Res. 2007;51(8):932-8. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Pritchett LE, Atherton KM, Mutch E, Ford D. Glucuronidation of the soyabean isoflavones genistein and daidzein by human liver is related to levels of UGT1A1 and UGT1A9 activity and alters isoflavone response in the MCF-7 human breast cancer cell line. J Nutr Biochem. 2008;19(11):739-45. [Crossref]  [PubMed] 
  23. He SM, Li CG, Liu JP, Chan E, Duan W, Zhou SF. Disposition pathways and pharmacokinetics of herbal medicines in humans. Curr Med Chem. 2010;17(33):4072-113. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Knaup B, Kahle K, Erk T, Valotis A, Scheppach W, Schreier P, et al. Human intestinal hydrolysis of phenol glycosides - a study with quercetin and p-nitrophenol glycosides using ileostomy fluid. Mol Nutr Food Res. 2007; 51(11):1423-9. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Nandhini S, Ilango K. Development and characterization of a nano-drug delivery system containing vasaka phospholipid complex to improve bioavailability using quality by design approach. Res Pharm Sci. 2020;16(1):103-17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Rahman HS, Othman HH, Hammadi NI, Yeap SK, Amin KM, Abdul Samad N, et al. Novel drug delivery systems for loading of natural plant extracts and their biomedical applications. Int J Nanomedicine. 2020;15:2439-83. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Karpuz M, Gunay MS, Ozer AY. Liposomes and phytosomes for phytoconstituents. In: Singh M, Singh D, Kanwar J, Chauhan N, eds. Advances and Avenues in the Development of Novel Carriers for Bioactives and Biological Agents. 1st ed. Cambridge, Massachusetts: Academic Press; 2020. p.525-53. [Crossref] 
  28. Khan J, Alexander A, Ajazuddin, Saraf S, Saraf S. Recent advances and future pros pects of phyto-phospholipid complexation technique for improving pharmacokinetic profile of plant actives. J Control Release. 2013; 168(1):50-60. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Ajazuddin, Saraf S. Applications of novel drug delivery system for herbal formulations. Fitoterapia. 2010;81(7):680-9. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Hatami A. Preparation, description and evaluation of the lethality acid loaded liposomal nanoparticles against in vitro colon and liver cancer. J Chem Rev. 2021;3(2):121-33. [Crossref] 
  31. Akbarzadeh A, Rezaei-Sadabady R, Davaran S, Joo SW, Zarghami N, Hanifehpour Y, et al. Liposome: classification, preparation, and applications. Nanoscale Res Lett. 2013;8(1):102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Sogut O, Sezer UA, Sezer S. Liposomal delivery systems for herbal extracts. J Drug Deliv Sci Technol. 2020:102147. [Crossref] 
  33. Alexander A, Ajazuddin, Patel RJ, Saraf S, Saraf S. Recent expansion of pharmaceutical nanotechnologies and targeting strategies in the field of phytopharmaceuticals for the delivery of herbal extracts and bioactives. J Control Release. 2016;241:110-24. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Zhang W, Ma W, Zhang J, Song X, Sun W, Fan Y. The immunoregulatory activities of astragalus polysaccharide liposome on mac rophages and dendritic cells. Int J Biol Macromol. 2017;105(Pt 1):852-61. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Kumar N, Rai A, Reddy ND, Raj PV, Jain P, Deshpande P, et al. Silymarin liposomes improves oral bioavailability of silybin besides targeting hepatocytes, and immune cells. Pharmacol Rep. 2014;66(5):788-98. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Moghassemi S, Hadjizadeh A. Nano-niosomes as nanoscale drug delivery systems: an illustrated review. J Control Release. 2014;185:22-36. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Junyaprasert VB, Singhsa P, Suksiriworapong J, Chantasart D. Physicochemical properties and skin permeation of Span 60/Tween 60 niosomes of ellagic acid. Int J Pharm. 2012; 423(2):303-11. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Alam MS, Ahad A, Abidin L, Aqil M, Mir SR, Mujeeb M. Embelin-loaded oral niosomes ameliorate streptozotocin-induced diabetes in Wistar rats. Biomed Pharmacother. 2018; 97:1514-20. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Elsayed MM, Abdallah OY, Naggar VF, Khalafallah NM. Lipid vesicles for skin delivery of drugs: reviewing three decades of research. Int J Pharm. 2007;332(1-2):1-16. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Modi C, Bharadia P. Transfersomes: new dominants for transdermal drug delivery. Int J Pharmtech Res. 2012;2(3):71-91. [Link] 
  41. Khogta S, Patel J, Barve K, Londhe V. Herbal nano-formulations for topical delivery. J Herb Med. 2020;20:100300. [Crossref] 
  42. Pathan IB, Jaware BP, Shelke S, Ambekar W. Curcumin loaded ethosomes for transdermal application: formulation, optimization, in-vitro and in-vivo study. J Drug Deliv Sci Technol. 2018;44:49-57. [Crossref] 
  43. Marianecci C, Rinaldi F, Mastriota M, Pieretti S, Trapasso E, Paolino D, et al. Anti-inflammatory activity of novel ammonium glycyrrhizinate/niosomes delivery system: human and murine models. J Control Release. 2012;164(1): 17-25. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Jin Y, Wen J, Garg S, Liu D, Zhou Y, Teng L, et al. Development of a novel niosomal system for oral delivery of Ginkgo biloba extract. Int J Nanomedicine. 2013;8:421-30. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Waddad AY, Abbad S, Yu F, Munyendo WL, Wang J, Lv H, et al. Formulation, characterization and pharmacokinetics of Morin hydrate niosomes prepared from various non-ionic surfactants. Int J Pharm. 2013;456(2):446-58. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Pando D, Matos M, Gutiérrez G, Pazos C. Formulation of resveratrol entrapped niosomes for topical use. Colloids Surf B Biointerfaces. 2015;128:398-404. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Scalia S, Trotta V, Iannuccelli V, Bianchi A. Enhancement of in vivo human skin penetration of resveratrol by chitosan-coated lipid microparticles. Colloids Surf B Biointerfaces. 2015;135:42-9. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Scalia S, Haghi M, Losi V, Trotta V, Young PM, Traini D. Quercetin solid lipid microparticles: a flavonoid for inhalation lung delivery. Eur J Pharm Sci. 2013;49(2):278-85. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Han L, Fu Y, Cole AJ, Liu J, Wang J. Co-encapsulation and sustained-release of four components in ginkgo terpenes from injectable PELGE nanoparticles. Fitoterapia. 2012;83(4):721-31. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Xue M, Zhao Y, Li XJ, Jiang ZZ, Zhang L, Liu SH, et al. Comparison of toxicokinetic and tissue distribution of triptolide-loaded solid lipid nanoparticles vs free triptolide in rats. Eur J Pharm Sci. 2012;47(4):713-7. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Li DC, Zhong XK, Zeng ZP, Jiang JG, Li L, Zhao MM, et al. Application of targeted drug delivery system in Chinese medicine. J Control Release. 2009;138(2):103-12. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Yeruva SL, Kumar P, Deepa S, Kondapi AK. Lactoferrin nanoparticles coencapsulated with curcumin and tenofovir improve vaginal defense against HIV-1 infection. Nanomedicine (Lond). 2021;16(7):569-86. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Ben-Shabat S, Yarmolinsky L, Porat D, Dahan A. Antiviral effect of phytochemicals from medicinal plants: Applications and drug delivery strategies. Drug Deliv Transl Res. 2020;10(2):354-67. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Wu TH, Yen FL, Lin LT, Tsai TR, Lin CC, Cham TM. Preparation, physicochemical characterization, and antioxidant effects of quercetin nanoparticles. Int J Pharm. 2008;346(1-2):160-8. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Min KH, Park K, Kim YS, Bae SM, Lee S, Jo HG, et al. Hydrophobically modified glycol chitosan nanoparticles-encapsulated camptothecin enhance the drug stability and tumor targeting in cancer therapy. J Control Release. 2008;127(3):208-18. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Annamalai A, Christina VL, Sudha D, Kalpana M, Lakshmi PT. Green synthesis, characterization and antimicrobial activity of Au NPs using Euphorbia hirta L. leaf extract. Colloids Surf B Biointerfaces. 2013;108:60-5. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Mirza AU, Kareem A, Nami SAA, Khan MS, Rehman S, Bhat SA, et al. Biogenic synthesis of iron oxide nanoparticles using Agrewia optiva and Prunus persica phyto species: Characterization, antibacterial and antioxidant activity. J Photochem Photobiol B. 2018; 185:262-74. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Amjad S, Jafri A, Sharma A, Serajuddin M. A novel strategy of nanotized herbal drugs and their delivery in the treatment of diabetes: present status and future prospects. J Herb Med. 2019:100279. [Crossref] 
  59. Vijayakumar S, Vinayagam R, Anand MAV, Venkatachalam K, Saravanakumar K, Wang MH, et al. Green synthesis of gold nanoparticle using eclipta alba and its antidiabetic activities through regulation of Bcl-2 expression in pancreatic cell line. J Drug Deliv Sci Technol. 2020:101786. [Crossref] 
  60. Harwansh RK, Patra KC, Pareta SK. Nanoemulsion as potential vehicles for transdermal delivery of pure phytopharmaceuticals and poorly soluble drug. Int J Drug Deliv. 2011;3(2):209-18. [Link] 
  61. Jain S, Jain AK, Pohekar M, Thanki K. Novel self-emulsifying formulation of quercetin for improved in vivo antioxidant potential: implications for drug-induced cardiotoxicity and nephrotoxicity. Free Radic Biol Med. 2013;65: 117-30. [Crossref]  [PubMed] 
  62. Bhia M, Motallebi M, Abadi B, Zarepour A, Pereira-Silva M, Saremnejad F, et al. Naringenin nano-delivery systems and their therapeutic applications. Pharmaceutics. 2021; 13(2):291. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Kassem AA, Abd El-Alim SH, Salman AM, Mohammed MA, Hassan NS, El-Gengaihi SE. Improved hepatoprotective activity of Beta vulgaris L. leaf extract loaded self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS): in vitro and in vivo evaluation. Drug Dev Ind Pharm. 2020;46(10):1589-603. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Hayati F, Chabib L, Fauzi IS, Awaluddin R, Sumayya, Faizah WS, et al. Effects of Pegagan (Centella asiatica L.) Ethanolic Extract SNEDDS (Self-nanoemulsifying Drug Delivery Systems) on the Development of Zebrafish (Danio rerio) Embryos. J Pharm Bioallied Sci. 2020;12(4):457-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Zhu JX, Tang D, Feng L, Zheng ZG, Wang RS, Wu AG, et al. Development of self-microemulsifying drug delivery system for oral bioavailability enhancement of berberine hydrochlo ride. Drug Dev Ind Pharm. 2013;39(3): 499-506. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Chairuk P, Tubtimsri S, Jansakul C, Sriamornsak P, Weerapol Y. Enhancing oral absorption of poorly water-soluble herb (Kaempferia parviflora) extract using self-nanoemulsifying formulation. Pharm Dev Technol. 2020;25(3): 340-50. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Zhao L, Zhang L, Meng L, Wang J, Zhai G. Design and evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for apigenin. Drug Dev Ind Pharm. 2013;39(5):662-9. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Chouhan N, Mittal V, Kaushik D, Khatkar A, Raina M. Self emulsifying drug delivery system (SEDDS) for phytoconstituents: a review. Curr Drug Deliv. 2015;12(2):244-53. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Liu CS, Chen L, Hu YN, Dai JL, Ma B, Tang QF, et al. Self-microemulsifying drug delivery system for ımproved oral delivery and hypnotic efficacy of ferulic acid. Int J Nanomedicine. 2020;15:2059-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Pal S, Mittapelly N, Husain A, Kushwaha S, Chattopadhyay S, Kumar P, et al. A butanolic fraction from the standardized stem extract of cassia occidentalis l delivered by a self-emulsifying drug delivery system protects rats from glucocorticoid-induced osteopenia and muscle atrophy. Sci Rep. 2020;10(1):1-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Sermkaew N, Plyduang T. Self-microemulsifying drug delivery systems of Moringa oleifera extract for enhanced dissolution of kaempferol and quercetin. Acta Pharm. 2020;70(1):77-88. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Liu W, Tian R, Hu W, Jia Y, Jiang H, Zhang J, et al. Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system of baica lein. Fitoterapia. 2012;83(8):1532-9. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Yoo JH, Shanmugam S, Thapa P, Lee ES, Balakrishnan P, Baskaran R, et al. Novel self-nanoemulsifying drug delivery system for enhanced solubility and dissolution of lutein. Arch Pharm Res. 2010;33(3):417-26. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Başaran AA. Ülkemizdeki bitkisel İlaçlar ve ürünlerde yasal durum [Legal status of herbal medicines and products in our country]. MİSED Türk Eczacıları Birliği Yayını/Meslek İçi Sürekli Eğitim Dergisi. 2012(27-28):22-6. [Link] 
  75. Qu L, Zou W, Wang Y, Wang M. European regulation model for herbal medicine: The assessment of the EU monograph and the safety and efficacy evaluation in marketing authorization or registration in Member States. Phytomedicine. 2018;42:219-25. [Crossref]  [PubMed] 

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014