Türkiye Klinikleri İç Hastalıkları Dergisi

.: DERLEME
Endoplazmik Retikulum Stresi ve Hipertansiyon
Endoplasmic Reticulum Stress and Hypertension
Sevtap HANa, Mecit Orhan ULUDAĞa, Emine DEMİREL YILMAZb
aFarmakoloji ABD, Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi,
bTıbbi Farmakoloji ABD, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Intern Med. 2019;4(3):147-53
doi: 10.5336/intermed.2019-65618
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Hipertansiyon, oldukca sık rastlanan ve toplum sağlığını onemli derecede tehdit eden bir hastalıktır. Bu konuda fazlaca araştırma yapılmış olmasına rağmen, pek cok etkenin yer aldığı hipertansiyon patogenezi henuz tam olarak anlaşılamamıştır. Gunumuzde, hipertansiyonda klasik semptomatik tedaviler uygulanmaya devam etmektedir. Bu nedenle, hipertansiyon patogenezinin aydınlatılması, secici tedavi stratejilerinin geliştirilmesi acısından oldukca onemlidir. Endoplazmik retikulum (ER), hucresel stresi erken donemde algılayarak yanıt oluşturan bir organeldir. ER, protein sentezi icin kalite kontrol merkezi olarak tanımlanmıştır. Katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinler ER'de tutularak degarde edilirken, sadece doğru bir şekilde katlanmış proteinler ER'den cıkmaktadır. ER'nin lumenine katlanmamış ya da yanlış katlanmış proteinlerin birikmesiyle ortaya cıkan durum, endoplazmik retikulum stresi (ERS) olarak adlandırılmaktadır. ER'nin işlev kapasitesini aşan genel protein sentezinin artışı, kalsiyum homeostazı değişimleri, oksidatif stres ve hipoksi gibi bazı patolojiler ERS'ye yol acmaktadır. ERS'nin erken evrelerinde bircok koruyucu ve adaptif yanıt devreye girmektedir. Uzun sureli ERS sonucunda ise hucrede işlev bozuklukları oluşmaktadır. Son zamanlarda, ERS'nin onlenmesi ya da ortadan kaldırılması; hipertansiyon, kalp yetersizliği gibi kardiyovaskuler hastalıkların tedavisinde potansiyel bir hedef olarak one surulmuştur. İlk olarak beyindeki ERS'nin kronik hipertansiyonda anahtar rol oynadığını gosterilmiştir. Daha sonraki yıllarda, hayvanlarda farklı deneysel hipertansiyon modellerinde yapılan calışmalar, ERS'nin hipertansiyon etiyopatogenezindeki rolunu ortaya koymuştur. Bu calışma, kardiyovaskuler sistemde ERS'nin hipertansiyon oluşumu ve gelişimine katkılarını ve ERS'ye yonelik tedavi stratejilerini kapsamaktadır.

Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon; endoplazmik retikulum stresi
ABSTRACT
 Hypertension is the most common cardiovascular disease, which is a major threat to public health. Although there has been much research on this subject, the pathogenesis of hypertension, which involves many factors, has not been fully understood. While classic symptomatic treatments continue to be applied, clarification of the pathogenesis of hypertension is important for the development of selective treatment strategies. Endoplasmic reticulum (ER), which responds to cellular stress in an early period, is defined as a quality control center for protein synthesis. Only properly folded proteins are transported from ER while unfolded or misfolded proteins are retained and degraded. Endoplasmic reticulum stress (ERS) is the accumulation of unfolded or misfolded protein in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER). It is caused by pathological conditions that overwhelm the functional capacity of the ER, such as an increase in overall protein synthesis, changes in calcium homeostasis, redox imbalance, and hypoxia. Recently, the inhibition or reduction of ERS has been recognized as a potential target for the treatment of cardiovascular diseases, such as hypertension and heart failure. It has been firstly shown that ERS in the brain plays a key role in chronic hypertension. Furthermore, various experimental models have been used to investigate the role of ERS in the pathogenesis of hypertension. This review highlights the role of ERS in the etiopathogenesis of hypertension and the treatment strategies that target ERS.

Keywords: Hypertension; endoplasmic reticulum stress
REFERANSLAR:
  1. Coffman TM. Under pressure: the search for the essential mechanisms of hypertension. Nat Med. 2011;17(11):1402-9. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med. 2003;139(9):761-76. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Ron D, Walter P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(7):519-29. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Zhao L, Ackerman SL. Endoplasmic reticulum stress in health and disease. Curr Opin Cell Biol. 2006;18(4):444-52. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Sano R, Reed JC. ER stress-induced cell death mechanisms. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(12):3460-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Han S, Bal NB, Sadi G, Usanmaz SE, Tuglu MM, Uludag MO, et al. Inhibition of endoplasmic reticulum stress protected DOCA-salt hypertension-induced vascular dysfunction. Vascul Pharmacol. 2018;113:38-46. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Kassan M, Galan M, Partyka M, Saifudeen Z, Henrion D, Trebak M, et al. Endoplasmic reticulum stress is involved in cardiac damage and vascular endothelial dysfunction in hypertensive mice. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2012;32(7):1652-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Young CN, Cao X, Guruju MR, Pierce JP, Morgan DA, Wang G, et al. ER stress in the brain subfornical organ mediates angiotensin-dependent hypertension. J Clin Invest. 2012;122(11):3960-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Schwarz DS, Blower MD. The endoplasmic reticulum: structure, function and response to cellular signaling. Cell Mol Life Sci. 2016;73(1):79-94. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Wang M, Kaufman RJ. Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease. Nature. 2016;529(7586):326-35. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Clapham DE. Calcium signaling. Cell. 2007;131(6):1047-58. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Samtleben S, Jaepel J, Fecher C, Andreska T, Rehberg M, Blum R. Direct imaging of ER calcium with targeted-esterase induced dye loading (TED). J Vis Exp. 2013;(75):e50317. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  13. Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(7):517-29. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Krebs J, Agellon LB, Michalak M. Ca(2+) homeostasis and endoplasmic reticulum (ER) stress: an integrated view of calcium signaling. Biochem Biophys Res Commun. 2015;460(1):114-21. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Lynch JM, Maillet M, Vanhoutte D, Schloemer A, Sargent MA, Blair NS, et al. A thrombospondin-dependent pathway for a protective ER stress response. Cell. 2012;149(6):1257-68. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Meusser B, Hirsch C, Jarosch E, Sommer T. ERAD: the long road to destruction. Nat Cell Biol. 2005;7(8):766-72. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Liu MQ, Chen Z, Chen LX. Endoplasmic reticulum stress: a novel mechanism and therapeutic target for cardiovascular diseases. Acta Pharmacol Sin. 2016;37(4):425-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Naidoo N. ER and aging-protein folding and the ER stress response. Ageing Res Rev. 2009;8(3):150-9. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Bravo R, Parra V, Gatica D, Rodriguez AE, Torrealba N, Paredes F, et al. Endoplasmic reticulum and the unfolded protein response: dynamics and metabolic integration. Int Rev Cell Mol Biol. 2013;301:215-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Shi YG, Vattem KM, Sood R, An J, Liang J, Stramm L, et al. Identification and characterization of pancreatic eukaryotic initiation factor 2 alpha-subunit kinase, PEK, involved in translational control. Mol Cell Biol. 1998;18(12): 7499-509. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Bertolotti A, Zhang Y, Hendershot LM, Harding HP, Ron D. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nat Cell Biol. 2000;2(6):326-32. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Dever TE. Gene-specific regulation by general translation factors. Cell. 2002;108(4):545-56. [Crossref] 
  23. Harding HP, Novoa I, Zhang YH, Zeng H, Wek R, Schapira M, et al. Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells. Mol Cell. 2000;6(5):1099-108. [Crossref] 
  24. Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA. Nrf2 is a direct PERK substrate and effector of PERK-dependent cell survival. Mol Cell Biol. 2003;23(20):7198-209. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Walter P, Ron D. The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 2011;334(6059):1081-6. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Iwawaki T, Hosoda A, Okuda T, Kamigori Y, Nomura-Furuwatari C, Kimata Y, et al. Translational control by the ER transmembrane kinase/ribonuclease IRE1 under ER stress. Nat Cell Biol. 2001;3(2):158-64. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Tirasophon W, Welihinda AA, Kaufman RJ. A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells. Genes Dev. 1998;12(12):1812-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Kimata Y, Ishiwata-Kimata Y, Ito T, Hirata A, Suzuki T, Oikawa D, et al. Two regulatory steps of ER-stress sensor Ire1 involving its cluster formation and interaction with unfolded proteins. J Cell Biol. 2007;179(1):75-86. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Hetz C. The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(2):89-102. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Ron D, Hubbard SR. How IRe1 reacts to ER stress. Cell. 2008;132(1):24-6. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Puthalakath H, O'Reilly LA, Gunn P, Lee L, Kelly PN, Huntington ND, et al. ER stress triggers apoptosis by activating BH3-only protein Bim. Cell. 2007;129(7):1337-49. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Yamaguchi H, Wang HG. CHOP is involved in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis by enhancing DR5 expression in human carcinoma cells. J Biol Chem. 2004;279(44): 45495-502. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Dufey E, Sepulveda D, Rojas-Rivera D, Hetz C. Cellular mechanisms of endoplasmic reticulum stress signaling in health and disease. 1. an overview. Am J Physiol Cell Physiol. 2014;307(7):C582-94. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Logue SE, Cleary P, Saveljeva S, Samali A. New directions in ER stress-induced cell death. Apoptosis. 2013;18(5):537-46. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Lenna S, Han R, Trojanowska M. Endoplasmic reticulum stress and endothelial dysfunction. IUBMB Life. 2014;66(8):530-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Galan M, Kassan M, Kadowitz PJ, Trebak M, Belmadani S, Matrougui K. Mechanism of endoplasmic reticulum stress-induced vascular endothelial dysfunction. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(6):1063-75. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Lau YS, Mustafa MR, Choy KW, Chan SMH, Potocnik S, Herbert TP, et al. 3 ',4 '-dihydroxyflavonol ameliorates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and endothelial dysfunction in mice. Sci Rep-Uk. 2018;8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Sarvani C, Sireesh D, Ramkumar KM. Unraveling the role of ER stress inhibitors in the context of metabolic diseases. Pharmacol Res. 2017;119:412-21. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Chen Y, Liu CP, Xu KF, Mao XD, Lu YB, Fang L, et al. Effect of taurine-conjugated ursodeoxycholic acid on endoplasmic reticulum stress and apoptosis induced by advanced glycation end products in cultured mouse podocytes. Am J Nephrol. 2008;28(6):1014-22. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Ozcan U, Yilmaz E, Ozcan L, Furuhashi M, Vaillancourt E, Smith RO, et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science. 2006;313(5790):1137-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Vang S, Longley K, Steer CJ, Low WC. The unexpected uses of Urso- and Tauroursodeoxycholic acid in the treatment of non-liver diseases. Glob Adv Health Med. 2014;3(3):58-69. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Liang B, Wang S, Wang Q, Zhang W, Viollet B, Zhu Y, et al. Aberrant endoplasmic reticulum stress in vascular smooth muscle increases vascular contractility and blood pressure in mice deficient of AMP-activated protein kinase-?2 in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(3):595-604. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Spitler KM, Matsumoto T, Webb RC. Suppression of endoplasmic reticulum stress improves endothelium-dependent contractile responses in aorta of the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305(3):H344-53. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Spitler KM, Webb RC. Endoplasmic reticulum stress contributes to aortic stiffening via proapoptotic and fibrotic signaling mechanisms. Hypertension. 2014;63(3):E40-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Takayanagi T, Kawai T, Forrester SJ, Obama T, Tsuji T, Fukuda Y, et al. Role of epidermal growth factor receptor and endoplasmic reticulum stress in vascular remodeling induced by angiotensin II. Hypertension. 2015;65(6): 1349-55. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Choy KW, Mustafa MR, Lau YS, Liu J, Murugan D, Lau CW, et al. Paeonol protects against endoplasmic reticulum stress-induced endothelial dysfunction via AMPK/PPAR delta signaling pathway. Biochem Pharmacol. 2016;116:51-62. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Carlisle RE, Werner KE, Yum V, Lu C, Tat V, Memon M, et al. Endoplasmic reticulum stress inhibition reduces hypertension through the preservation of resistance blood vessel structure and function. J Hypertens. 2016;34(8): 1556-69. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014