Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Farmasötik Ürünler ve Ham Maddelerde N-Nitrozaminlerin Oluşum Mekanizması ve Toksisitesi: Sistematik Derleme
Formation Mechanism and Toxicity of N-Nitrosamines in Pharmaceutical Products and Raw Materials: Systematic Review
Güler Yağmur AKYÜZa , Ela KADIOĞLUa
aGazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2023;12(2):171-82
doi: 10.5336/pharmsci.2022-94271
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Geçtiğimiz yıllarda beşerî ilaçlardaki N-nitrozamin safsızlıklarının tespiti küresel düzenleyici kurumların odak noktası hâline gelmiştir. Bunun başlıca nedeni, N-nitrozaminlerin güçlü mutajenik kanserojenler olarak bilinen bir bileşik sınıfı olmasıdır. Düzenleyici kurumlar bu safsızlıkların hastalar üzerindeki etkileri ve olası risklerin tespit edilmesi üzerine bir seri önlem almıştır. Alınan önlemler çoğu ilaç ürününün piyasadan geri çağrılmasıyla sonuçlanmıştır. İlaç ürünlerinde kanserojen safsızlıkların varlığı ürün geri çağırmanın en endişe verici nedenleri arasında yer almaktadır. İlk olarak 2018 yılında bir aktif farmasötik bileşen üreticisinden alınan valsartanda N-nitrozodimetilamin safsızlığının tespitiyle düzenleyici kurumlar ilaçlarda N-nitrozaminlerin varlığından haberdar olmuşlardır. Yapılan çalışmalar sonucunda, düzenleyici kurumlar incelemeyi sadece valsartan ilaçlarını değil diğer anjiyotensin reseptör blokerlerini (sartanlar) kapsayacak şekilde genişletmiştir. Daha sonra başka ilaç ürünleri ranitidin ve metforminde de eşik limitin üzerinde N-nitrozamin safsızlığı tespit edilmiştir. N-nitrozamin safsızlığı içeren ilaçların yalnızca valsartan ve tetrazol içeren anjiyotensin reseptör blokerleri ile sınırlı kalmayıp aynı zamanda ranitidin ve metformin ilaç ürünlerinin de bu duruma dâhil olması piyasadaki diğer ilaçların kullanıma yönelik güvenlik endişelerini artırmıştır. Geçtiğimiz yıllarda meydana gelen bu olaylar serisinin sonucunda ham madde ve ilaç ürünü üreticilerinin yetersiz ve eksik denetlenmesinin nihai ilaç ürünü kalitesi, güvenilirliği ve muhtemelen etkinliğinde nasıl bir olumsuz etkiye neden olduğu ortaya çıkmıştır. Bu derleme, N-nitrozaminlerin kimyasal ve toksikolojik özelliklerini, ilaçlarda N-nitrozamin safsızlıklarının oluşum mekanizmasını ve düzenleyici kurumlarının ilaç ve ham madde üreticilerine uyguladığı yaptırımlar ve oluşturulan yönergelerin ilaç ve ham madde üretim prosedürlerini nasıl etkilediğini anlatmayı amaçlamaktadır.

Anahtar Kelimeler: Nitrozaminler; ilaç kontaminasyonu; toksisite
ABSTRACT
In recent years, the determination of N-nitrosamine impurities in human pharmaceuticals have been the focal point of global regulatory agencies. This is mainly because N-nitrosamines are a class of compounds known as potent mutagenic carcinogens. A series of precautions have been taken to identify the effects on patients and potential risks of these impurities by regulatory agencies. These precautions ended up with recalling of most of the pharmaceutical products from the markets. The presence of carcinogenic impurities in pharmaceutical products is amongst the most worrying reasons for product recalls. Regulatory authorities had become aware of the presence of N-nitrosamines in drugs with the determination of N-nitrosodimethylamine impurity in valsartan, which is purchased from an active pharmaceutical ingredient manufacturer in 2018. Regulatory agencies expanded the investigation to cover other angiotensin receptor blockers (sartans) not only valsartan. Afterwards, N-nitrosamine contamination was also determined above the threshold limit in other drug products such as ranitidine and metformin. The fact that determination of N-nitrosamine impurities in drugs are not only limited to angiotensin receptor blockers containing valsartan and tetrazole ring , but also includes ranitidine and metformin drug products , increased the safety concerns for the use of other drugs on the market. As a result of this series of events in the past years, it has been revealed that inadequate and incomplete inspection of raw material and pharmaceutical product manufacturers has had a negative impact on the quality, safety and possibly efficacy of the final drug product. This review aims to explain the chemical and toxicological properties of N-nitrosamines, the mechanism of formation of N-nitrosamine impurities in drugs, and how the sanctions and regulations imposed by regulatory agencies on drug and raw material manufacturers affect drug and raw material production procedures.

Keywords: Nitrosamines; drug contamination; toxicity
REFERANSLAR:
  1. European Medicines Agency (EMA). Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics. [Link] 
  2. European Medicines Agency (EMA). Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines. [Link] 
  3. Bharate SS. Critical analysis of drug product recalls due to nitrosamine impurities. J Med Chem. 2021;64(6):2923-36. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Bouder F, Slavin D, Lofstedt RE. The Tolerability of Risk: A New Framework for Risk Management. 1st ed. USA: Routledge; 2009.
  5. Keszei AP, Goldbohm RA, Schouten LJ, Jakszyn P, van den Brandt PA. Dietary N-nitroso compounds, endogenous nitrosation, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes in the Netherlands Cohort Study. Am J Clin Nutr. 2013;97(1):135-46. [Crossref]  [PubMed] 
  6. World Health Organization [Internet]. Information note nitrosamine impurities, update on nitrosamine impurities. Cited: 07 July 2023. Available from: [Link] 
  7. European Medicines Agency. ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk. [Link] 
  8. European Commission. Notification to the CHMP/EMA secretariat of a referral under article 31 of directive 2001/83/EC 05. July 2018. [Link] 
  9. European Medicines Agency (EMA). Referral under Article 31 of directive 2001/83/EC on the presence of N-nitrosamines in some valsartan-containing medicinal products-extension of scope. [Link] 
  10. European Medicines Agency (EMA). Nitrosamine impurities in human medicinal products. [Link] 
  11. United States Food and Drug Administration [Internet]. Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs. Cited: 07 July 2023. Available from: [Link] 
  12. Doshi C, Malayandi R, Namjoshi G, Kadam P, Mule D. Nitrosodimethylamine impurities in metformin drug products: physician insight. J Diabetol 2021;12(2):120-7. [Crossref] 
  13. United States Food and Drug Administration [Internet]. FDA works to avoid shortage of sitagliptin following detection of nitrosamine impurity. Cited: 07 July 2023. Available from: [Link] 
  14. Challis BC. Nutrition and nitrosamine formation. Proc Nutr Soc. 1985;44(1):95-100. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Gushgari AJ, Halden RU. Critical review of major sources of human exposure to N-nitrosamines. Chemosphere. 2018;210:1124-36. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Mirvish SS. Formation of N-nitroso compounds: chemistry, kinetics, and in vivo occurrence. Toxicol Appl Pharmacol. 1975;31(3):325-51. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Beard JC, Swager TM. An organic chemist's guide to n-nitrosamines: their structure, reactivity, and role as contaminants. J Org Chem. 2021;86(3):2037-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. European Medicines Agency (EMA). Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group. [Link] 
  19. Dobo KL, Kenyon MO, Dirat O, Engel M, Fleetwood A, Martin M, et al. Practical and science-based strategy for establishing acceptable intakes for drug product n-nitrosamine impurities. Chem Res Toxicol. 2022;35(3):475-89. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Glowienke S, Onken U, Elhajouji A, Muthusamy S, Sangana R, Martus HJ, et al. Genotoxicity evaluation of a valsartan-related complex N-nitroso-impurity. Regul Toxicol Pharmacol. 2022;134:105245. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Cross KP, Ponting DJ. Developing structure-activity relationships for n-nitrosamine activity. Comput Toxicol. 2021;20:100186. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Benson FR. The chemistry of the tetrazoles. Chem Rev. 1947;41(1):1-61. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Buhlmayer P, Ostermayer F, Schmidlin T. Acyl compounds. U.S. Pat. 5399578 A; Novartis Pharmaceuticals, 1995-3-21. [Link] 
  24. Xiaohui Z, Xiaoren Z, Yuanxun Z, Peng D, Peng W, Jinsheng L, et al. A kind of synthetic method of valsartan. CN Pat. 108752285 A; Zhejiang Huahai Pharmaceutical, 2018-12-09. [Link] 
  25. Jiang Z, Yan Y, Wenfeng W. Valsartan synthesis method. CN Pat. 101362728 B; Beijing Secco Pharmaceutical, 2011-07-20. [Link] 
  26. Xiaodong W, Jilong G, Yongrui T. Improved process for synthesizing xieshatan. CN Pat. 1317485 A; Changzhou Siyao Pharmaceutical, 2000-04-07. [Link] 
  27. Herr RJ. 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods. Bioorg Med Chem. 2002;10(11):3379-93. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Himo F, Demko ZP, Noodleman L, Sharpless KB. Why is tetrazole formation by addition of azide to organic nitriles catalyzed by zinc(II) salts? J Am Chem Soc. 2003;125(33):9983-7. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Shen R, Andrews SA. Demonstration of 20 pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) as nitrosamine precursors during chloramine disinfection. Water Res. 2011;45(2):944-52. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Tuesuwan B, Vongsutilers V. Nitrosamine contamination in pharmaceuticals: threat, impact, and control. J Pharm Sci. 2021;110(9):3118-28. [Crossref]  [PubMed] 
  31. King FJ, Searle AD, Urquhart MW. Ranitidine-investigations into the root cause for the presence of N‑Nitroso‑N,N‑dimethylamine in ranitidine hydrochloride drug substances and associated drug products. Organic Process Research & Development. 2020;24(12):2915-26. [Crossref] 
  32. Nasr NEH, Metwaly MG, Ahmed EO, Fares AR, ElMeshad AN. Investigating the root cause of N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceutical products. Expert Opin Drug Saf. 2021;20(7):855-62. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Keire DA, Bream R, Wollein U, Schmaler-Ripcke J, Burchardt A, Conti M, et al. International regulatory collaboration on the analysis of nitrosamines in metformin-containing medicines. AAPS J. 2022;24(3):56. Erratum in: AAPS J. 2022;24(4):84. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Schlingemann J, Boucley C, Hickert S, Bourasseau L, Walker M, Celdran C, et al. Avoiding N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceuticals by limiting dimethylamine and nitrite. Int J Pharm. 2022;620:121740. [Crossref]  [PubMed] 
  35. European Medicine Agency (EMA). Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products. [Link] 
  36. Wu Y, Levons J, Narang AS, Raghavan K, Rao VM. Reactive impurities in excipients: profiling, identification and mitigation of drug-excipient incompatibility. AAPS PharmSciTech. 2011;12(4):1248-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017. [Link] 

.: Güncel

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014