Türkiye Klinikleri İç Hastalıkları Dergisi

.: DERLEME
Kanser ve İmmün Sistem: Sistematik Derleme
Cancer and Immune System: Systematic Review
Ali AYTAÇa, Sabri BARUTCAa
aAdnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji BD, Aydın, Türkiye
Turkiye Klinikleri J Intern Med. 2022;7(1):29-40
doi: 10.5336/intermed.2021-87901
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
İmmün sistem hücreleri, bir yandan kanser hücrelerine karşı antitümöral etkinlik gösterirken diğer yandan kronik inflamasyon zemininde tümör gelişimi ve progresyonunda rol alırlar. Yani inflamasyon, tümör hücrelerini ortadan kaldırabildiği gibi karsinogeneze katkı da sağlayabilir. İnflamasyonun bu ikili rolü, immün yetmezliği olan hastalarda daha çok kanser gelişimi yönünde kendini gösterir. Kronik inflamasyon kanserde önemli bir role sahipken, akut inflamasyonun tümör ilerlemesi üzerindeki etkisi hakkında daha az şey bilinmektedir. İlginç bir şekilde, uzun süreli nonsteroid antiinflamatuar ilaçların kullanımı sonucu kronik inflamasyonun baskılanması, özellikle kolorektal kanserler için risk azalımı sağlamaktadır. Dolayısıyla inflamatuar yanıtı terapötik olarak ayarlayabilmek, kansere karşı mücadelede çok önemli olacaktır. Adaptif T hücrelerini ve antikorları içeren pasif immünoterapilerle son zamanlarda yüz güldürücü sonuçlar elde edilmiştir. Ancak doğuştan gelen (innate) immün sistemin, endojen olarak ortaya çıkan kanseri nasıl tanıdığı, moleküler düzeyde yeterince anlaşılmamıştır ve bu, aktif kanser immünoterapisinin geliştirilmesinde önemli bir engel teşkil etmektedir. Kanser hücreleri ve doğuştan gelen (innate) immün sistem hücrelerinin doğrudan veya dolaylı yollarla etkileşim mekanizmalarını aydınlatmak, mevcut immünoterapilerin de etkisini potansiyelize edecektir. Güncel literatür daha çok immün hücrelerin aktivasyonunun kanser hücreleri ile savaşta önemli role sahip olduklarından bahsetmektedir. Bu derlemede, kanserin gelişiminden son evresine dek olan süreçte, özellikle doğal (innate) immün sistem elemanlarının kronik inflamasyon zemininde kanser oluşumu ve progresyonundaki rollerini değerlendirmeye çalıştık.

Anahtar Kelimeler: Karsinogenez; bağışıklık sistemi; doğal bağışıklık; kazanılmış bağışıklık
ABSTRACT
Immune system cells show antitumoral activity against cancer cells but they also play a role in tumor development and progression on the basis of chronic inflammation. In other words, inflammation can both eliminate tumor cells and contribute to carcinogenesis. This dual role of inflammation is more evident in the development of cancer in immunocompromised patients. Although chronic inflammation has an important role in cancer, the effect of acute inflammation on tumor progression is less known. Suppression of chronic inflammation as a result of long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs interestingly provides a reduced risk, especially for colorectal cancers. Therefore therapeutically adjusting the inflammatory response will be crucial in the fight against cancer. Promising results have been obtained with passive immunotherapy including adaptive T cells and antibodies, recently. However, how the innate immune system recognizes endogenous cancer is poorly understood at the molecular level, and this still represents a major obstacle to the development of active cancer immunotherapy. Illüminating the interaction mechanisms of cancer cells and innate immune system cells directly or indirectly will potentiate the effect of exist immunotherapies. Current literature generally mentions that the activation of immune cells has an important role in the fight against cancer cells. In this review, we tried to evaluate the role of innate immune system elements in the formation and progression of cancer in the context of chronic inflammation, from the development of cancer to its final stage.

Keywords: Carcinogenesis; immune system; innate immunity; adaptive immunitiy
REFERANSLAR:
  1. Monica Escamilla-Tilch, Georgina Filio-Rodriquez, Rosario García-Rocha, Macilla-Herrara I, Mitchison NA, Ruiz-Pacheco JA, et al. The interplay between pathogen‐associated and danger‐associated molecular patterns: an inflammatory code in cancer? Immunol Cell Biol. 2013;91(10):601-10. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Mantovani A. Cancer: inflaming metastasis. Nature. 2009;457(7225):36-7. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Bosch FX, Lorincz A, Mu-oz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002;55(4):244-65. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Lakatos PL, Lakatos L. Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis: changes, causes and management strategies. World J Gastroenterol. 2008;14(25):3937-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Samraj AN, Pearce OM, Läubli H, Crittenden AN, Bergfeld AK, Banda K, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Howe LR, Subbaramaiah K, Hudis CA, Dannenberg AJ. Molecular pathways: adipose inflammation as a mediator of obesity-associated cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(22):6074-83. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539-45. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Ratliff TL, Gillen D, Catalona WJ. Requirement of a thymus dependent immune response for BCG-mediated antitumor activity. J Urol. 1987;137(1):155-8. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Stanton SE, Adams S, Disis ML. Variation in the incidence and magnitude of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer subtypes. JAMA Oncol. 2016;2(10):1354-60. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Ladjemi MZ, Jacot W, Chardès T, Pèlegrin A, Navarro-Teulon I. Anti-HER2 vaccines: new prospects for breast cancer therapy. Cancer Immunol Immunother. 2010;59(9):1295-312. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Baselga J, Albanell J. Mechanism of action of anti-HER2 monoclonal antibodies. Ann Oncol. 2001;12(Suppl 1):S35-41. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Dasanu CA, Bockorny B, Grabska J, Codreanu I. Prevalence and pattern of autoimmune conditions in patients with marginal zone lymphoma: a single ınstitution experience. Conn Med. 2015;79(4):197-200. [PubMed] 
  13. Fallah M, Liu X, Ji J, Forsti A, Sundquist K, Hemminki K. Hodgkin lymphoma after autoimmune diseases by age at diagnosis and histological subtype. Ann Oncol. 2014;25(7):1397-404. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Ehrenfeld M. Cancer and autoimmunity. In: Anaya JM, Cervera R, Levy RA, Rojas-Villarraga A, Shoenfeld Y, eds. Autoimmunity: From Bench to Bedside. 1st ed. Bogota, Colombia : Center for Autoimmune Diseases Research, School of Medicine and Health Sciences, El Rosario University; 2013. p.683-9.
  15. Nayak P, Luo R, Elting L, Zhao H, Suarez-Almazor ME. Impact of rheumatoid arthritis on the mortality of elderly patients who develop cancer: a population-based study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(1):75-83. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Liang Y, Yang Z, Qin B, Zhong R. Primary Sjogren's syndrome and malignancy risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):1151-6. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Mao S, Shen H, Zhang J. Systemic lupus erythematosus and malignancies risk. J Cancer Res Clin Oncol. 2016;142(1):253-62. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Giat E, Ehrenfeld M, Shoenfeld Y. Cancer and autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2017;16(10):1049-57. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Kuper H, Adami HO, Trichopoulos D. Infections as a major preventable cause of human cancer. J Intern Med. 2000;248(3):171-83. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Lucas SB. Squamous cell carcinoma of the bladder and schistosomiasis. East Afr Med J. 1982;59(5):345-51. [PubMed] 
  21. Palucka AK, Coussens LM. The basis of oncoimmunology. Cell. 2016;164(6):1233-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Clemente CG, Mihm MC Jr, Bufalino R, Zurrida S, Collini P, Cascinelli N. Prognostic value of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous melanoma. Cancer. 1996;77(7):1303-10. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Dieu-Nosjean MC, Antoine M, Danel C, Heudes D, Wislez M, Poulot V, et al. Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures. J Clin Oncol. 2008;26(27):4410-7. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Zhang QW, Liu L, Gong CY, Shi HS, Zeng YH, Wang XZ, et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in solid tumor: a meta-analysis of the literature. PLoS One. 2012;7(12):e50946. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Lavin Y, Mortha A, Rahman A, Merad M. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2015;15(12):731-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002;23(11):549-55. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Qian BZ, Zhang H, Li J, He T, Yeo EJ, Soong DY, et al. FLT1 signaling in metastasis-associated macrophages activates an inflammatory signature that promotes breast cancer metastasis. J Exp Med. 2015;212(9):1433-48. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Rubtsov YP, Rasmussen JP, Chi EY, Fontenot J, Castelli L, Ye X, et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. Immunity. 2008;28(4):546-58. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Shojaei F, Zhong C, Wu X, Yu L, Ferrara N. Role of myeloid cells in tumor angiogenesis and growth. Trends Cell Biol. 2008;18(8):372-8. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell. 2010;141(1):52-67. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Kamp DW, Graceffa P, Pryor WA, Weitzman SA. The role of free radicals in asbestos-induced diseases. Free Radic Biol Med. 1992;12(4):293-315. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Iguchi H, Kojo S, Ikeda M. Nitric oxide (NO) synthase activity in the lung and NO synthesis in alveolar macrophages of rats increased on exposure to asbestos. J Appl Toxicol. 1996;16(4):309-15. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Donskov F. Immunomonitoring and prognostic relevance of neutrophils in clinical trials. Semin Cancer Biol. 2013;23(3):200-7. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Chang SH, Mirabolfathinejad SG, Katta H, Cumpian AM, Gong L, Caetano MS, et al. T helper 17 cells play a critical pathogenic role in lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(15):5664-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Houghton AM, Rzymkiewicz DM, Ji H, Gregory AD, Egea EE, Metz HE, et al. Neutrophil elastase-mediated degradation of IRS-1 accelerates lung tumor growth. Nat Med. 2010;16(2):219-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Cools-Lartigue J, Spicer J, Najmeh S, Ferri L. Neutrophil extracellular traps in cancer progression. Cell Mol Life Sci. 2014;71(21):4179-94. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Tohme S, Yazdani HO, Al-Khafaji AB, Chidi AP, Loughran P, Mowen K, et al. Neutrophil extracellular traps promote the development and progression of liver metastases after surgical stress. Cancer Res. 2016;76(6):1367-80. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Perera Molligoda Arachchige AS. Human NK cells: From development to effector functions. Innate Immun. 2021;27(3):212-29. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Marcus A, Gowen BG, Thompson TW, Iannello A, Ardolino M, Deng W, et al. Recognition of tumors by the innate immune system and natural killer cells. Adv Immunol. 2014;122:91-128. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Coca S, Perez-Piqueras J, Martinez D, Colmenarejo A, Saez MA, Vallejo C, et al. The prognostic significance of intratumoral natural killer cells in patients with colorectal carcinoma. Cancer. 1997;79(12):2320-8. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Ishigami S, Natsugoe S, Tokuda K, Nakajo A, Che X, Iwashige H, et al. Prognostic value of intratumoral natural killer cells in gastric carcinoma. Cancer. 2000;88(3):577-83. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Lowe SW, Raulet DH. p53-dependent chemokine production by senescent tumor cells supports NKG2D-dependent tumor elimination by natural killer cells. J Exp Med. 2013;210(10):2057-69. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Voskoboinik I, Smyth MJ, Trapani JA. Perforin-mediated target-cell death and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2006;6(12):940-52. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Andrews DM, Sullivan LC, Baschuk N, Chan CJ, Berry R, Cotterell CL, et al. Recognition of the nonclassical MHC class I molecule H2-M3 by the receptor Ly49A regulates the licensing and activation of NK cells. Nat Immunol. 2012;13(12):1171-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Glasner A, Ghadially H, Gur C, Stanietsky N, Tsukerman P, Enk J, et al. Recognition and prevention of tumor metastasis by the NK receptor NKp46/NCR1. J Immunol. 2012;188(6):2509-15. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Mildner A, Jung S. Development and function of dendritic cell subsets. Immunity. 2014;40(5):642-56. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Tran Janco JM, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Tumor-infiltrating dendritic cells in cancer pathogenesis. J Immunol. 2015;194(7):2985-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Ma Y, Adjemian S, Mattarollo SR, Yamazaki T, Aymeric L, Yang H, et al. Anticancer chemotherapy-induced intratumoral recruitment and differentiation of antigen-presenting cells. Immunity. 2013;38(4):729-41. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, et al. Phase II Study of Autologous monocyte-derived mRNA electroporated dendritic cells (TriMixDC-MEL) plus ıpilimumab in patients with pretreated advanced melanoma. J Clin Oncol. 2016;34(12):1330-8. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Böttcher JP, Bonavita E, Chakravarty P, Blees H, Cabeza-Cabrerizo M, Sammicheli S, et al. NK cells stimulate recruitment of cdc1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control. Cell. 2018;172(5):1022-37.e14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Kusuda T, Shigemasa K, Arihiro K, Fujii T, Nagai N, Ohama K. Relative expression levels of Th1 and Th2 cytokine mRNA are independent prognostic factors in patients with ovarian cancer. Oncol Rep. 2005;13(6):1153-8. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Tosolini M, Kirilovsky A, Mlecnik B, Fredriksen T, Mauger S, Bindea G, et al. Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer. Cancer Res. 2011;71(4):1263-71. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Kondo T, Nakazawa H, Ito F, Hashimoto Y, Osaka Y, Futatsuyama K, et al. Favorable prognosis of renal cell carcinoma with increased expression of chemokines associated with a Th1-type immune response. Cancer Sci. 2006;97(8):780-6. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Vesalainen S, Lipponen P, Talja M, Syrjänen K. Histological grade, perineural infiltration, tumour-infiltrating lymphocytes and apoptosis as determinants of long-term prognosis in prostatic adenocarcinoma. Eur J Cancer. 1994;30A(12):1797-803. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Ubukata H, Motohashi G, Tabuchi T, Nagata H, Konishi S, Tabuchi T. Evaluations of interferon-γ/interleukin-4 ratio and neutrophil/lymphocyte ratio as prognostic indicators in gastric cancer patients. J Surg Oncol. 2010;102(7):742-7. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ, et al. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature. 2001;410(6832):1107-11. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883-99. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  58. Teng MW, Galon J, Fridman WH, Smyth MJ. From mice to humans: developments in cancer immunoediting. J Clin Invest. 2015;125(9):3338-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Ward-Hartstonge KA, Kemp RA. Regulatory T-cell heterogeneity and the cancer immune response. Clin Transl Immunology. 2017;6(9):e154. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Bos PD, Plitas G, Rudra D, Lee SY, Rudensky AY. Transient regulatory cell ablation deters oncogene-driven breast cancer and enhances radiotherapy. J Exp Med. 2013;210(11):2435-66. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Allaoui R, Hagerling C, Desmond E, Warfvinge CF, Jirström K, Leandersson K. Infiltration of γ⁢δ T cells, IL-17+ T cells and FoxP3+ T cells in human breast cancer. Cancer Biomark. 2017;20(4):395-409. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Erfani N, Mehrabadi SM, Ghayumi MA, Haghshenas MR, Mojtahedi Z, Ghaderi A, et al. Increase of regulatory T cells in metastatic stage and CTLA-4 over expression in lymphocytes of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2012;77(2):306-11. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Wang Q, Feng M, Yu T, Liu X, Zhang P. Intratumoral regulatory T cells are associated with suppression of colorectal carcinoma metastasis after resection through overcoming IL-17 producing T cells. Cell Immunol. 2014;287(2):100-5. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Ye LY, Chen W, Bai XL, Xu XY, Zhang Q, Xia XF, et al. Hypoxia-induced epithelial-to-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma induces an immunosuppressive tumor microenvironment to promote metastasis. Cancer Res. 2016;76(4):818-30. [Crossref]  [PubMed] 
  66. De Silva NS, Klein U. Dynamics of B cells in germinal centres. Nat Rev Immunol. 2015;15(3):137-48. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Chin Y, Janseens J, Vandepitte J, Vandenbrande J, Opdebeek L, Raus J. Phenotypic analysis of tumor-infiltrating lymphocytes from human breast cancer. Anticancer Res. 1992;12(5):1463-6. [PubMed] 
  68. Yang C, Lee H, Jove V, Deng J, Zhang W, Liu X, et al. Prognostic significance of B-cells and pSTAT3 in patients with ovarian cancer. PLoS One. 2013;8(1):e54029. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. de Visser KE, Korets LV, Coussens LM. De novo carcinogenesis promoted by chronic inflammation is B lymphocyte dependent. Cancer Cell. 2005;7(5):411-23. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Schioppa T, Moore R, Thompson RG, Rosser EC, Kulbe H, Nedospasov S, et al. B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-α during squamous carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(26):10662-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Olkhanud PB, Damdinsuren B, Bodogai M, Gress RE, Sen R, Wejksza K, et al. Tumor-evoked regulatory B cells promote breast cancer metastasis by converting resting CD4⁺ T cells to T-regulatory cells. Cancer Res. 2011;71(10):3505-15. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  72. Pylayeva-Gupta Y, Das S, Handler JS, Hajdu CH, Coffre M, Koralov SB. IL35-producing B cells promote the development of pancreatic neoplasia. Cancer Discov. 2016;6(3):247-55. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014