Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Metabolomik Çalışmaların Dünü, Bugünü ve Yarını
Past, Present and Future of Metabolomic Studies
Ozan KAPLANa, Mustafa ÇELEBİERa
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Analitik Kimya ABD, Ankara, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2020;40(3):366-74
doi: 10.5336/medsci.2020-75489
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Metabolomik çalışmalar, son yıllarda ortaya çıkan bilimsel ve teknolojik gelişmelerle beraber hastalıkların erken teşhis ve tedavisi başta olmak üzere çok çeşitli araştırma alanlarında kendine yer bulmuştur. Metabolitler insan vücudunda meydana gelen biyokimyasal reaksiyonlara katılan veya bu reaksiyonlar sonucu ortaya çıkan, düşük molekül ağırlıklı kimyasal bileşenlere verilen genel addır. Vücutta bulunan metabolitlerin tümü, metabolom terimi ile ifade edilir. Metabolomik ise mümkün olduğunca fazla sayıda metabolitin, ileri analitik teknikler ile ölçülmesidir. İlgili sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirilir ve hastalık durumu veya tedavi şekli gibi belirlenen bir değişken üzerinden kontrol grubuyla karşılaştırılır. Böylece metabolom düzeyindeki değişim ortaya çıkarılır, miktarı değişen metabolitler tespit edilir ve hastalık durumundan etkilenen metabolik yolaklar tanımlanabilir. Metabolomik çalışmalar, metabolom düzeyi ile ilgili anlık bilgi sağlayabilmesi sayesinde genom düzeyinde aydınlatılan genotipe ek olarak fenotipin metabolom düzeyinde incelenebilmesini sağlar. Bu çalışma; metabolomik çalışmaların kökenleri, bugünkü durumu ve gelecekte oynayabileceği roller üzerine hazırlanmış bir derlemedir. Günümüzde metabolom düzeyinde biyobelirteç keşfi için yaygın olarak gerçekleştirilen sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi (LC-MS) temelli hedeflenmemiş metabolomik çalışmalarda yaşanan güncel problemler de bu derleme kapsamında değerlendirilmiştir. Özellikle kanser araştırmalarında sıklıkla söz edilmeye başlanan sıvı biyopsi tanımını uygulamaya geçirmek için klinik uygulamalarda metabolom düzeyinde gerçekleştirilecek çalışmalar büyük önem arz etmektedir. Yakın gelecekte hedeflenmemiş metabolomik çalışmalar sonucu elde edilen bilgi hedeflenmiş çalışmalar ile valide edilerek metabolom düzeyinde farklı hastalıklar için erken tanı ve süreç inceleme amacıyla kullanılabilecek çok sayıda yeni biyobelirteç klinik uygulamalarda kendine yer bulacaktır.

Anahtar Kelimeler: Metabolomik; metabolom; sistem biyolojisi; biyokimyasal olaylar
ABSTRACT
 Along with the scientific and technological developments that have emerged in recent years, metabolomic studies have found themselves a place in a wide range of research fields especially including early diagnosis and treatment of diseases. Metabolites are the general names given to low molecular weight chemical components that participate in biochemical reactions or occurring as a result of biochemical reactions in the human body. The term metabolome is used to refer to all the metabolites found in the system of a body. Metabolomics is the measurement of as many metabolites as possible using advanced analytical techniques. The relevant results are evaluated statistically and compared with the control group over a determined variable such as disease status or treatment method. Thus, the change in the metabolome level is clarified, the amount of metabolites that are varying are determined and the metabolic pathways affected by the disease condition can be identified. Metabolomic research provides insight into the metabolome level, allowing the phenotype to be examined at metabolome level in addition to the genotype illuminated at genome level. This study is about the historical development of metabolomic studies, the current situation on metabolomic studies and the roles it could play in future. Current problems experienced in liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) based untargeted metabolomic studies, which are widely performed for biomarker discovery at metabolome level, are also evaluated within the scope of this review. In order to put into practice, the definition of liquid biopsy, which is frequently mentioned in cancer researches, studies conducted at the level of metabolome in clinical applications are of great importance. In the near future, the information obtained as a result of untargeted metabolomic studies will be validated with targeted studies, and many new biomarkers that can be used for early diagnosis and process examination for different diseases at the metabolome level will find their place in clinical applications.

Keywords: Metabolomics; metabolome; systems biology; biochemical phenomena
REFERANSLAR:
  1. Watson JD, Crick FH. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;25;171(4356):737-8. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Bentley DR. The human genome project--an overview. Med Res Rev. 2000;20(3):189-96. [Crossref] 
  3. Jones P. Bioinformatics in the post-genomic age. World Patent Information. 2001;23(4):349-54. [Crossref] 
  4. Kitano H. Systems biology: a brief overview. Science. 2002;1;295(5560):1662-4. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Griffiths WJ, Karu K, Hornshaw M, Woffendin G, Wang Y. Metabolomics and metabolite profiling: past heroes and future developments. Eur J Mass Spectrom (Chichester). 2007;13(1):45-50. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Becker S, Kortz L, Helmschrodt C, Thiery J, Ceglarek U. LC-MS-based metabolomics in the clinical laboratory. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2012;1;883:68-75. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Griffiths WJ, Koal T, Wang Y, Kohl M, Enot DP, Deigner HP, et al. Targeted metabolomics for biomarker discovery. Angew Chem Int Ed Engl. 2010;26;49(32):5426-45. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Venter JC. A part of the human genome sequence. Sicence. 2003;21;299(5610):1183-4. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Xiao JF, Varghese RS, Zhou B, Nezami Ranjbar MR, Zhao Y, Tsai TH, et al. LC-MS based serum metabolomics for identification of hepatocellular carcinoma biomarkers in Egyptian cohort. J Proteome Res. 2012;7;11(12):5914-23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Zhou B, Xiao JF, Tuli L, Ressom HW. LC-MS-based metabolomics. Mol Biosyst. 2012;8(2):470-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers?. Curr Opin HIV AIDS. 2010;5(6):463-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;7;266(5182):66-71. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery-what we have learned and where we are going. J Urol. 1999;162(2):293-306. [Crossref] 
  14. Patti GJ, Yanes O, Siuzdak G. Innovation: Metabolomics: the apogee of the omic triology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;22;13(4):263-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Başaran E, Aras S, Cansaran-Duman D. [General outlook and applications of genomics, proteomics and metabolomics]. Turkish Bulletin of Hygiene and Experimental Biology. 2010;67(2):85-96.
  16. Rieder MJ, Uetrecht J, Shear NH, Cannon M, Miller M, Spielberg SP, et al. Diagnosis of sulfonamide hypersensitivity reactions by in-vitro "rechallenge" with hydroxylamine metabolites. Ann Intern Med. 1989;15;110(4):286-9. [Crossref]  [PubMed] 
  17. van der Greef J, Smilde AK. Symbiosis of chemometrics and metabolomics: past, present, and future. J Chemometrics. 2005;19(5‐7):376-86. [Crossref] 
  18. Institute UoTB, Research CF. [Individual Metabolic Patterns and Human Disease: An Exploratory Study Utilizing Predominantly Paper Chromatographic Methods, from the Biochemical Institute and the Dept. of Chemistry, the University of Texas, and the Clayton Foundation for Research, Austin, Issue 4. Austin: Austin University of Texas; 1951. p.205.
  19. Gates SC, Sweeley CC. Quantitative metabolic profiling based on gas chromatography. Clinical Chem. 1978;24(10):1663-73. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Horning EC, Horning MG. Metabolic profiles: gas-phase methods for analysis of metabolites. Clin Chem. 1971;17(8):802-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Games DE, Alcock NJ, van der Greef J, Nyssen LM, Maarse H, Ten MC, et al. [Analysis of pepper and capsicum oleoresins by high-performance liquid chromatography--mass spectrometry and field desorption mass spectrometry]. Journal of Chromatography A. 1984;294:269-79. [Crossref] 
  22. Bell JD, Brown JC, Sadler PJ. NMR studies of body fluids. NMR Biomed. 1989;2(5‐6):246-56. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Plumb R, Castro‐Perez J, Granger J, Beattie I, Joncour K, Wright A, et al. Ultra‐performance liquid chromatography coupled to quadrupole‐orthogonal time‐of‐flight mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2004;18(19):2331-7. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Soga T, Heiger DN. Amino acid analysis by capillary electrophoresis electrospray ionization mass spectrometry. Anal Chem. 2000;15;72(6):1236-41. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Fiehn O. Metabolomics-the link between genotypes and phenotypes. Plant Mol Biol. 2002;48(1-2):155-71. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Wishart DS, Feunang YD, Marcu A, Guo AC, Liang K, Vázquez-Fresno R, et al. HMDB 4.0: the human metabolome database for 2018. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D608-D17. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Gritti F, Guiochon G. The current revolution in column technology: how it began, where is it going?. J Chromatogr A. 2012;9;1228:2-19. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Forsberg EM, Huan T, Rinehart D, Benton HP, Warth B, Hilmers B, et al. Data processing, multi-omic pathway mapping, and metabolite activity analysis using XCMS Online. Nature protocols, 2018;13(4), 633-51. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Tautenhahn R, Patti GJ, Rinehart D, Siuzdak G. XCMS online: a web-based platform to process untargeted metabolomic data. Anal Chem. 2012;5;84(11):5035-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Smith CA, Want EJ, O'Maille G, Abagyan R, Siuzdak G. XCMS: processing mass spectrometry data for metabolite profiling using nonlinear peak alignment, matching, and identification. Anal Chem. 2006;78(3):779-87. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Çelebier M. [Software and database usage on metabolomic studies: using XCMS on LC-MS data analysis]. Archives Medical Review Journal. 2014;23(2):168-85. [Crossref] 
  32. reek DJ, Jankevics A, Burgess KEV, Breitling R, Barrett MP. IDEOM: an Excel interface for analysis of LC-MS-based metabolomics data. Bioinformatics. 2012;1;28(7):1048-9. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Katajamaa M, Miettinen J, Oresic M. MZmine: toolbox for processing and visualization of mass spectrometry based molecular profile data. Bioinformatics. 2006;1;22(5):634-6. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Myers OD, Sumner SJ, Li S, Barnes S, Du X. Detailed investigation and comparison of the XCMS and MZmine 2 chromatogram construction and chromatographic peak detection methods for preprocessing mass spectrometry metabolomics data. Anal Chem. 2017;5;89(17):8689-95. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Tautenhahn R, Boettcher C, Neumann S. Highly sensitive feature detection for high resolution LC/MS. BMC Bioinformatics. 2008; 9(504):1-16. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Nevedomskaya E, Derks R, Deelder AM, Mayboroda OA, Palmblad M. Alignment of capillary electrophoresis-mass spectrometry datasets using accurate mass information. Anal Bioanal Chem. 2009;395(8):2527-33. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Nerlich B, Dingwall R, Clarke DD. The book of life: How the completion of the Human Genome Project was revealed to the public. Health. 2002;6(5):445-69. [Crossref] 
  38. Slupsky CM, Steed H, Wells TH, Dabbs K, Schepansky A, Capstick V, et al. Urine metabolite analysis offers potential early diagnosis of ovarian and breast cancers. Clin Cancer Res. 2010;1;16(23):5835-41. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Kim Y, Koo I, Jung BH, Chung BC, Lee D. Multivariate classification of urine metabolome profiles for breast cancer diagnosis. BMC Bioinformatics. 2010;16;11 Suppl 2(Suppl 2):S4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Zhang F, Zhang Y, Zhao W, Deng K, Wang Z, Yang C, et al. Metabolomics for biomarker discovery in the diagnosis, prognosis, survival and recurrence of colorectal cancer: a systematic review. Oncotarget. 2017;23;8(21):35460-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014