.: ÖN SÖZ
ÖN SÖZ
PREFACE
Makale Dili: TR
Ücretsiz Erişim
Son yıllarda hepatoselüler karsinoma (HSK) epidemiyolojisinde, risk faktörlerinin tanımında, etyopatogenizin anlaşılmasında, moleküler yolaklarının tanımlanmasında, genetik mutasyonların ortaya konmasında, bilhassa tanısal görüntülenmelerde ve tedavi alanında kayda değer ilerlemeler ortaya çıkmıştır. Ancak en büyük değişiklik ileri evre HSK'nın tedavisinde meydana gelmiştir. Bu nedenle Amerikan (AASLD), Avrupa (EASL), Asya-Pasifik (APASL) gibi uluslararası karaciğer araştırmaları dernekleri ve birçok ülkenin ulusal meslek dernekleri HSK tanı ve tedavisine yönelik rehberler hazırlamakta veya kendi rehberlerini yenilemektedirler. Elinizde tuttuğunuz bu kitabın hazırlanmasındaki temel motivasyon bu yeni bilgi ve bulguların meslektaşlarımızla paylaşılmasıdır.
HSK, karaciğerin primer tümörleri içinde açık ara en sık görülenidir. Klinik seyrinin ciddi, tedavi olanaklarının kısıtlı olması sebebiyle de dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerindendir. Bu haliyle HSK küresel bir sağlık sorunudur ve insidansı dünya çapında giderek artmaktadır; bu artışın 2030 yıllarına dek süreceği öngörülmektedir.
HSK her anlamda heterojen bir tümördür. Cinsler arasında görülme sıklığı farklıdır; kadınlara oranla erkeklerde daha sık görülmektedir. Dünya üzerindeki dağılımı da homojen değildir. Doğu ve Güney Asya, Orta ve Batı Afrika, Büyük Okyanusdaki adalar gibi bölgelerde dünyanın geri kalan kısmına kıyasla daha yüksek bir insidans söz konusudur. Burada coğrafi koşullar mı, çevresel faktörler mi, genetik özellikler mi ön plandadır sorusunun yanıtı çok net değildir; muhtemelen tümü değişik oranlarda katkı vermektedir. Aynı ülke içindeki değişik etnik gruplarda görülme sıklığı da farklılık göstermektedir; örneğin Amerika Birleşik Devletleri'nde yaşa göre ayarlanmış karaciğer kanseri insidansı ırklara göre de değişkenlik göstermekte ve Kızılderililerde en az görülürken, siyahlar, beyazlar ve hispanikler sıralamasıyla insidans artmaktadır
HSK insidansının en yüksek olduğu bölgeler hepatit B ve hepatit C'nin endemik prevalansının en yüksek olduğu bölgelerdir. Hepatit B virüsü için aşılamanın dünya çapında yaygınlaşması ve hepatit C tedavisindeki ilerlemeler, HSK insidansı üzerinde önemli bir olumlu etki yaratma potansiyeline sahiptir. Ancak bunların faydalarının ortaya çıkması çok uzun zaman gerektirdiğinden önümüzdeki 20-30 yıllık bir dönemde daha viral hepatitlere bağlı HSK gelişiminin önemli bir faktör olmaya devam edeceği öngörülmektedir. Buna ters olarak alkole bağlı siroz sayısının global düzeyde artışı ve alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı (NASH) sebepli sirozun tüm dünyada önlenemeyen artışı alarm zillerinin çalmasına sebep olmaktadır. Tipik olarak obezite, tip 2 diyabet, dislipidemi ve hipertansiyon ortamında gelişen NASH, Amerika Birleşik Devletleri başta olmak üzere tüm dünyada HSK için risk faktörleri listesinin başına yerleşmiş gibi görünmektedir.
Önceki yılarda risk faktörü olarak iyi bildiğimiz aflatoksinler dışında, HSK gelişimi için değişik mutasyonları potansiyelize eden patojenetik kofaktörler olarak yabani zencefil bitkilerinde bulunan 'Aristolochic asit' ve başka birçok kanser patogenezinde sorumlu tutulan tütün ön plana çıkmaya başlamıştır.
Heterojen bir tümör olarak HSK'yı ele aldığımızda, heterojenitenin en çarpıcı olduğu kısım şüphesiz HSK'nın moleküler patogenezidir; farklı genotoksik hasarlara ve etiyolojilere göre ileri derecede farklılıklar söz konusudur. Hastalığın patofizyolojisi ve gelişimi hakkındaki bilgilerimiz giderek artmasına rağmen, bu bilgiler henüz klinik pratiğe aktarılamamıştır. HSK tümörlerinin yaklaşık %25'inde tanımlanan mutasyonlar için tedavi açısından elde mevcut moleküllerin kullanılabilme potansiyeli olabileceği söylenmektedir; bununla birlikte, çoğu mutasyonun prevalansı %10'un altındadır ve bu nedenle 'proof of concept' (kavram kanıtlama) çalışmaları çok zor hâle gelmektedir. HSK'da saptanan TERT, TP53 ve CTNNB1 gibi baskın 'mutasyonel sürücüler' için de çözüm üretmek hâlen çok zordur. Giderek önem kazanan NASH ile ilişkili HSK gelişiminin altında yatan mekanizmaların anlaşılmaya başlamasıyla, bu hastalığın patofizyolojisinde tümör mikro çevresinin, özellikle bağışıklık sistemi ve trombosit aktivasyonunun katkılarına dair yeni bulgular elde edilmiştir
HSK'nın moleküler ve immün alt sınıflarının tanımlanıp, ilgili biyobelirteçlerin belirlenip tedavilere rehberlik edecek yöntemler geliştirilmesi için hâlen araştırmalar sürdürülmektedir.
HSK'nın klinik prezantasyonu son dönemde önemli ölçüde değişmiştir. Geçmişte, HSK'lı hastalar genellikle sağ üst kadran ağrısı, kilo kaybı ve dekompanse karaciğer hastalığı belirtileri ile ileri bir aşamada başvururken, artık rutin taramanın bir sonucu olarak çok daha erken bir aşamada tanınmaktadır. Serum alfa-fetoprotein ölçümleri ile birlikte ultrasonografi kullanılarak bilinen sirozu olan hastaların takip altında tutulmasıyla tedavi edilebilir dönemde hastaların erken yakalanması mümkün olmaya başlamıştır. Özellikle uzak doğuda takipte tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi daha nitelikli görüntüleme yöntemleri ile yapılan takiplerle hastaların tamamına yakın kısmında henüz tümör büyüklüğü 3 cm'yi aşmadan tanı koymanın mümkün olabileceği bildirilmektedir.
HSK tanısı sıklıkla biyopsiye gerek kalmaksızın, invaziv olmayan görüntüleme yöntemleri yardımıyla konulabilir. Bu nedenle günümüz dünyasında klinik pratikte HSK tanısı için biyopsi gereksinimi çok azalmıştır. Fakat giderek artan veriler önümüzdeki dönemde tümörün moleküler karakterizasyonunu ve tedavi yöntemini belirlemek için biyopsi yapılmasının yeniden gerekli hâle geleceği görüşünü desteklemektedir
Toplum sağlığı açısından bakıldığında en iyi tedavi yöntemi HSK gelişimini önlemeye çalışmaktır. HBV enfeksiyonunu önleyen aşıların ve HBV / HCV için anti-viral tedavilerin bu konudaki önemi kanıtlanmış durumdadır. Öte yandan kahve ve aspirinin önleyici rolünü destekleyen çalışma sonuçları gelmeye devam etmektedir.
Son yıllarda alternatif tedavi yöntemleri artmakla birlikte karaciğer nakli HSK'lı hastalar için en iyi seçenek olmaya devam etmektedir. Ne yazık ki kadaverik donör organlarının arzı sınırlıdır. Bu nedenle, rezeksiyon, ablasyon ve immünoterapiler dahil olmak üzere sistemik tedavilere yönelik arayışlar sürmektedir
Radyofrekans veya mikrodalga ile lokal ablasyon, cerrahi tedavi şansı olmayan erken evre HSK için, görüntüleme yöntemleri kılavuzluğunda, en sık kullanılan yöntem olmaya devam etmektedir. Orta evre HSK için, transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), son yirmi yılda en yaygın kullanılan tedavi ve bakım standardı olmuştur. Transarteriyel radyoembolizas yon (TARE)'un etkinliği gösterilmiştir, ancak henüz birincil tedavi yöntemi olarak kılavuzlarda yer alamamıştır. Bunun en önemli sebebi ilk yıllarda yapılan çalışmalarda çok düşük dozda radyoaktif ilaç kullanılmasıdır; son yıllarda klinik kullanımda da daha yüksek doz kullanımı ile birlikte tedavi başarı oranlarında gözle görülür bir başarı artışı sağlanmıştır. Bu nedenle yakın gelecekte TARE daha yaygın kullanılmaya başlanacak gibi görünmektedir.
Cerrahi, ablasyon, TAKE/TARE gibi potansiyel olarak tedavi edici yaklaşımları takiben nüksü önlemek için kullanılan birinci jenerasyon adjuvan tedaviler, şimdiye kadar randomize kontrollü çalışmalarda önemli bir katkı sağlamamıştır. Bu noktada önemli bir ihtiyaç mevcuttur. Ancak atezolizumab (anti-PDL1 antikoru) + bevacizumab (anti-VEGF antikoru) kombinasyonu gibi daha yeni immünoterapiler umut vericidir.
Yakın zamanda 'immun check point inhibitörleri', 'tirozin kinaz inhibitörleri' ve monoklonal antikorlar dahil olmak üzere sistemik tedaviler HSK tedavisi için yeni bir çığır açma eğilimindedir. Örneğin, ileri evre HSK vakalarının doğal seyrinde yaklaşık 8 aylık bir medyan sağkalım öngörülebilir iken Avrupa ve Amerika Birleşik Devletlerinde ruhsatlandırılmış olan atezolizumab ve bevacizumab kombinasyonu bu yaşam beklentisini iki katından fazla artırmıştır. Farklı kombinasyonlarla yapılan çalışmalar devam etmekte olup, bu çalışmaların sonuçlarının, HSK yönetiminde önemli değişiklikler yapması beklenmektedir. Bir karşılanmamış ihtiyaç da yeni tedavilere hangi hastaların ne yanıt vereceğini öngörebilmemizi sağlayacak biyobelirteçlerin bulunamamış olmasıdır.
Son yıllarda HSK ile ilgilenen uzmanların gündemini fazlaca meşgul eden kavramlardan ikisi 'köprüleme' ve 'evre düşürme' olmuştur. Hedefin hastayı karaciğer nakline götürmek olduğu durumlarda bu kavramlar önem kazanmaktadır. Köprüleme ve evre düşürme tedavilerine verilen yanıt, yalnızca tedavi sonrası durumu değil, aynı zamanda transplantasyon sonrası tümör nüksü oranını da önemli ölçüde etkiler. İlginç bir şekilde, evre düşürmeye verilen iyi yanıt, sıklıkla tedavi edilen HSK'da iyi prognozun histoloji belirteçlerinin varlığıyla ilişkilidir (mikrovasküler invazyon yokluğu, satellitlerin bulunmaması, düşük tümör derecesi vb.); bu nedenle bu hastaların transplant başarısı, başlangıta Milan kriterleri dahilinde olan hastalarda elde edilen sonuçlara benzer.
Karaciğer transplantasyonu sadece HSK'yı değil, altta yatan karaciğer sirozunu da tedavi edebildiği için, başka tedavi uygulanamayan HSK'lı dekompanse sirozlu hastalar için ideal bir tedavi yöntemidir. Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde karaciğer transplantasyonu, karaciğer fonksiyonel rezervinden bağımsız olarak erken evre HSK için endikedir. Bununla birlikte, az sayıda kadavra donörün bulunduğu Japonya ve Çin gibi Uzakdoğu ülkelerinde, karaciğer fonksiyonel rezervi iyi olan hastalarda karaciğer rezeksiyonu, TAKE ve radyofrekans ablasyon gibi lokal-bölgesel tedaviler öncelikli olarak tercih edilmektedir; bu tedavilerle tümör kontrol altına alınamıyorsa veya karaciğer fonksiyonel rezervi bozulduğunda ise tedavi yöntemi olarak transplantasyon seçilir. Bu da tedavi planlamasında bile ülkeler arasında heterojen uygulamaların olduğunu ortaya koymaktadır. Kadavradan karaciğer naklinde HSK için önceliklendirmede geleneksel olarak nodül çap ve sayısı kriter alınmaktadır ama tümör yükünün yanı sıra tümör biyolojisi göstergelerini, önceki tedavilere yanıtı ve hastanın genel bedensel özelliklerini de içerecek şekilde yeni algoritmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Bize düşen görev ülkemiz şartlarını göz önüne alarak optimal tanı ve tedavi algoritmalarının geliştirilmesi olmalıdır.
Prof. Dr. Abdullah Zeki KARASU
Editör
HSK, karaciğerin primer tümörleri içinde açık ara en sık görülenidir. Klinik seyrinin ciddi, tedavi olanaklarının kısıtlı olması sebebiyle de dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerindendir. Bu haliyle HSK küresel bir sağlık sorunudur ve insidansı dünya çapında giderek artmaktadır; bu artışın 2030 yıllarına dek süreceği öngörülmektedir.
HSK her anlamda heterojen bir tümördür. Cinsler arasında görülme sıklığı farklıdır; kadınlara oranla erkeklerde daha sık görülmektedir. Dünya üzerindeki dağılımı da homojen değildir. Doğu ve Güney Asya, Orta ve Batı Afrika, Büyük Okyanusdaki adalar gibi bölgelerde dünyanın geri kalan kısmına kıyasla daha yüksek bir insidans söz konusudur. Burada coğrafi koşullar mı, çevresel faktörler mi, genetik özellikler mi ön plandadır sorusunun yanıtı çok net değildir; muhtemelen tümü değişik oranlarda katkı vermektedir. Aynı ülke içindeki değişik etnik gruplarda görülme sıklığı da farklılık göstermektedir; örneğin Amerika Birleşik Devletleri'nde yaşa göre ayarlanmış karaciğer kanseri insidansı ırklara göre de değişkenlik göstermekte ve Kızılderililerde en az görülürken, siyahlar, beyazlar ve hispanikler sıralamasıyla insidans artmaktadır
HSK insidansının en yüksek olduğu bölgeler hepatit B ve hepatit C'nin endemik prevalansının en yüksek olduğu bölgelerdir. Hepatit B virüsü için aşılamanın dünya çapında yaygınlaşması ve hepatit C tedavisindeki ilerlemeler, HSK insidansı üzerinde önemli bir olumlu etki yaratma potansiyeline sahiptir. Ancak bunların faydalarının ortaya çıkması çok uzun zaman gerektirdiğinden önümüzdeki 20-30 yıllık bir dönemde daha viral hepatitlere bağlı HSK gelişiminin önemli bir faktör olmaya devam edeceği öngörülmektedir. Buna ters olarak alkole bağlı siroz sayısının global düzeyde artışı ve alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı (NASH) sebepli sirozun tüm dünyada önlenemeyen artışı alarm zillerinin çalmasına sebep olmaktadır. Tipik olarak obezite, tip 2 diyabet, dislipidemi ve hipertansiyon ortamında gelişen NASH, Amerika Birleşik Devletleri başta olmak üzere tüm dünyada HSK için risk faktörleri listesinin başına yerleşmiş gibi görünmektedir.
Önceki yılarda risk faktörü olarak iyi bildiğimiz aflatoksinler dışında, HSK gelişimi için değişik mutasyonları potansiyelize eden patojenetik kofaktörler olarak yabani zencefil bitkilerinde bulunan 'Aristolochic asit' ve başka birçok kanser patogenezinde sorumlu tutulan tütün ön plana çıkmaya başlamıştır.
Heterojen bir tümör olarak HSK'yı ele aldığımızda, heterojenitenin en çarpıcı olduğu kısım şüphesiz HSK'nın moleküler patogenezidir; farklı genotoksik hasarlara ve etiyolojilere göre ileri derecede farklılıklar söz konusudur. Hastalığın patofizyolojisi ve gelişimi hakkındaki bilgilerimiz giderek artmasına rağmen, bu bilgiler henüz klinik pratiğe aktarılamamıştır. HSK tümörlerinin yaklaşık %25'inde tanımlanan mutasyonlar için tedavi açısından elde mevcut moleküllerin kullanılabilme potansiyeli olabileceği söylenmektedir; bununla birlikte, çoğu mutasyonun prevalansı %10'un altındadır ve bu nedenle 'proof of concept' (kavram kanıtlama) çalışmaları çok zor hâle gelmektedir. HSK'da saptanan TERT, TP53 ve CTNNB1 gibi baskın 'mutasyonel sürücüler' için de çözüm üretmek hâlen çok zordur. Giderek önem kazanan NASH ile ilişkili HSK gelişiminin altında yatan mekanizmaların anlaşılmaya başlamasıyla, bu hastalığın patofizyolojisinde tümör mikro çevresinin, özellikle bağışıklık sistemi ve trombosit aktivasyonunun katkılarına dair yeni bulgular elde edilmiştir
HSK'nın moleküler ve immün alt sınıflarının tanımlanıp, ilgili biyobelirteçlerin belirlenip tedavilere rehberlik edecek yöntemler geliştirilmesi için hâlen araştırmalar sürdürülmektedir.
HSK'nın klinik prezantasyonu son dönemde önemli ölçüde değişmiştir. Geçmişte, HSK'lı hastalar genellikle sağ üst kadran ağrısı, kilo kaybı ve dekompanse karaciğer hastalığı belirtileri ile ileri bir aşamada başvururken, artık rutin taramanın bir sonucu olarak çok daha erken bir aşamada tanınmaktadır. Serum alfa-fetoprotein ölçümleri ile birlikte ultrasonografi kullanılarak bilinen sirozu olan hastaların takip altında tutulmasıyla tedavi edilebilir dönemde hastaların erken yakalanması mümkün olmaya başlamıştır. Özellikle uzak doğuda takipte tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi daha nitelikli görüntüleme yöntemleri ile yapılan takiplerle hastaların tamamına yakın kısmında henüz tümör büyüklüğü 3 cm'yi aşmadan tanı koymanın mümkün olabileceği bildirilmektedir.
HSK tanısı sıklıkla biyopsiye gerek kalmaksızın, invaziv olmayan görüntüleme yöntemleri yardımıyla konulabilir. Bu nedenle günümüz dünyasında klinik pratikte HSK tanısı için biyopsi gereksinimi çok azalmıştır. Fakat giderek artan veriler önümüzdeki dönemde tümörün moleküler karakterizasyonunu ve tedavi yöntemini belirlemek için biyopsi yapılmasının yeniden gerekli hâle geleceği görüşünü desteklemektedir
Toplum sağlığı açısından bakıldığında en iyi tedavi yöntemi HSK gelişimini önlemeye çalışmaktır. HBV enfeksiyonunu önleyen aşıların ve HBV / HCV için anti-viral tedavilerin bu konudaki önemi kanıtlanmış durumdadır. Öte yandan kahve ve aspirinin önleyici rolünü destekleyen çalışma sonuçları gelmeye devam etmektedir.
Son yıllarda alternatif tedavi yöntemleri artmakla birlikte karaciğer nakli HSK'lı hastalar için en iyi seçenek olmaya devam etmektedir. Ne yazık ki kadaverik donör organlarının arzı sınırlıdır. Bu nedenle, rezeksiyon, ablasyon ve immünoterapiler dahil olmak üzere sistemik tedavilere yönelik arayışlar sürmektedir
Radyofrekans veya mikrodalga ile lokal ablasyon, cerrahi tedavi şansı olmayan erken evre HSK için, görüntüleme yöntemleri kılavuzluğunda, en sık kullanılan yöntem olmaya devam etmektedir. Orta evre HSK için, transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), son yirmi yılda en yaygın kullanılan tedavi ve bakım standardı olmuştur. Transarteriyel radyoembolizas yon (TARE)'un etkinliği gösterilmiştir, ancak henüz birincil tedavi yöntemi olarak kılavuzlarda yer alamamıştır. Bunun en önemli sebebi ilk yıllarda yapılan çalışmalarda çok düşük dozda radyoaktif ilaç kullanılmasıdır; son yıllarda klinik kullanımda da daha yüksek doz kullanımı ile birlikte tedavi başarı oranlarında gözle görülür bir başarı artışı sağlanmıştır. Bu nedenle yakın gelecekte TARE daha yaygın kullanılmaya başlanacak gibi görünmektedir.
Cerrahi, ablasyon, TAKE/TARE gibi potansiyel olarak tedavi edici yaklaşımları takiben nüksü önlemek için kullanılan birinci jenerasyon adjuvan tedaviler, şimdiye kadar randomize kontrollü çalışmalarda önemli bir katkı sağlamamıştır. Bu noktada önemli bir ihtiyaç mevcuttur. Ancak atezolizumab (anti-PDL1 antikoru) + bevacizumab (anti-VEGF antikoru) kombinasyonu gibi daha yeni immünoterapiler umut vericidir.
Yakın zamanda 'immun check point inhibitörleri', 'tirozin kinaz inhibitörleri' ve monoklonal antikorlar dahil olmak üzere sistemik tedaviler HSK tedavisi için yeni bir çığır açma eğilimindedir. Örneğin, ileri evre HSK vakalarının doğal seyrinde yaklaşık 8 aylık bir medyan sağkalım öngörülebilir iken Avrupa ve Amerika Birleşik Devletlerinde ruhsatlandırılmış olan atezolizumab ve bevacizumab kombinasyonu bu yaşam beklentisini iki katından fazla artırmıştır. Farklı kombinasyonlarla yapılan çalışmalar devam etmekte olup, bu çalışmaların sonuçlarının, HSK yönetiminde önemli değişiklikler yapması beklenmektedir. Bir karşılanmamış ihtiyaç da yeni tedavilere hangi hastaların ne yanıt vereceğini öngörebilmemizi sağlayacak biyobelirteçlerin bulunamamış olmasıdır.
Son yıllarda HSK ile ilgilenen uzmanların gündemini fazlaca meşgul eden kavramlardan ikisi 'köprüleme' ve 'evre düşürme' olmuştur. Hedefin hastayı karaciğer nakline götürmek olduğu durumlarda bu kavramlar önem kazanmaktadır. Köprüleme ve evre düşürme tedavilerine verilen yanıt, yalnızca tedavi sonrası durumu değil, aynı zamanda transplantasyon sonrası tümör nüksü oranını da önemli ölçüde etkiler. İlginç bir şekilde, evre düşürmeye verilen iyi yanıt, sıklıkla tedavi edilen HSK'da iyi prognozun histoloji belirteçlerinin varlığıyla ilişkilidir (mikrovasküler invazyon yokluğu, satellitlerin bulunmaması, düşük tümör derecesi vb.); bu nedenle bu hastaların transplant başarısı, başlangıta Milan kriterleri dahilinde olan hastalarda elde edilen sonuçlara benzer.
Karaciğer transplantasyonu sadece HSK'yı değil, altta yatan karaciğer sirozunu da tedavi edebildiği için, başka tedavi uygulanamayan HSK'lı dekompanse sirozlu hastalar için ideal bir tedavi yöntemidir. Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde karaciğer transplantasyonu, karaciğer fonksiyonel rezervinden bağımsız olarak erken evre HSK için endikedir. Bununla birlikte, az sayıda kadavra donörün bulunduğu Japonya ve Çin gibi Uzakdoğu ülkelerinde, karaciğer fonksiyonel rezervi iyi olan hastalarda karaciğer rezeksiyonu, TAKE ve radyofrekans ablasyon gibi lokal-bölgesel tedaviler öncelikli olarak tercih edilmektedir; bu tedavilerle tümör kontrol altına alınamıyorsa veya karaciğer fonksiyonel rezervi bozulduğunda ise tedavi yöntemi olarak transplantasyon seçilir. Bu da tedavi planlamasında bile ülkeler arasında heterojen uygulamaların olduğunu ortaya koymaktadır. Kadavradan karaciğer naklinde HSK için önceliklendirmede geleneksel olarak nodül çap ve sayısı kriter alınmaktadır ama tümör yükünün yanı sıra tümör biyolojisi göstergelerini, önceki tedavilere yanıtı ve hastanın genel bedensel özelliklerini de içerecek şekilde yeni algoritmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Bize düşen görev ülkemiz şartlarını göz önüne alarak optimal tanı ve tedavi algoritmalarının geliştirilmesi olmalıdır.
Prof. Dr. Abdullah Zeki KARASU
Editör
In recent years, significant advances have been made in the field of hepatocellular carcinoma (HCC) regarding epidemiology, definition of risk factors, understanding etiopathogenesis, describing its molecular pathways, identifying genetic mutations, and diagnostic imaging. However, the biggest change has occurred in the treatment of advanced HCC. For this reason, international liver research associations such as the American (AASLD), European (EASL), Asia-Pacific (APASL) and national professional associations of many countries are preparing or renewing their own guidelines for the diagnosis and treatment of HCC. The main motivation for the preparation of this book you hold in your hands is to share this new information and findings with our colleagues.
HCC is by far the most common of the primary tumors of the liver. Due to its serious clinical course and limited treatment options, it is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. As such, HCC is a global health problem and its incidence is increasing worldwide; this increase is expected to continue until 2030.
HCC is a heterogeneous tumor in every sense. The incidence differs between the sexes; it is more common in men than women. Its distribution in the world is also not homogeneous. Regions such as east and south asia, central and west africa, islands in the pacific ocean have a higher incidence than the rest of the world. The answer to the question of whether geographical conditions, environmental factors or genetic features are at the forefront here is not very clear; probably all contribute to varying degrees. The incidence in different ethnic groups within the same country also varies; for example, in the United States, the incidence of age-adjusted liver cancer also varies by race and is least common in native americans, with incidence increasing in order of blacks, whites, and hispanics.
The regions with the highest incidence of HCC are the regions with the highest endemic prevalence of hepatitis B and hepatitis C. The worldwide spread of vaccination for hepatitis B virus and advances in hepatitis C treatment have the potential to have a significant positive impact on the incidence of HCC. However, since their benefits require a long time to emerge, it is predicted that the development of HCC due to viral hepatitis will continue to be an important factor in the next 20-30 years. On the contrary, the global increase in the number of alcohol-related cirrhosis and the unavoidable increase in non-alcoholic fatty liver disease/NASH-induced cirrhosis all over the world cause alarm bells to ring. (NASH), which typically develops in the environment of obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension, seems to be at the top of the list of risk factors for HCC all over the world.
Apart from aflatoxins, which we know well as risk factors in previous years, "Aristolochic acid" found in wild ginger plants as pathogenetic cofactors that potentiate various mutations for the development of HCC, and tobacco, which is responsible for the pathogenesis of many other cancers, has begun to come to the fore.
When we consider HCC as a heterogeneous tumor, the part where heterogeneity is most striking is undoubtedly the molecular pathogenesis of HCC; there are extreme differences according to different genotoxic damages and etiologies. Although our knowledge about the pathophysiology and development of the disease is increasing, this information has not yet been transferred to clinical practice. It is said that for the mutations identified so far in approximately 25% of HCC tumors, there may be potential to use available molecules for treatment; however, the prevalence of most mutations is below 10%, making proof of concept studies very difficult. It is still very difficult to find solutions for dominant "mutational drivers" such as TERT, TP53 and CTNNB1 detected in HCC. With the understanding of the mechanisms underlying the development of HCC associated with NASH, which is gaining importance, new findings have been obtained regarding the contributions of the tumor microenvironment, especially the immune system and platelet activation, in the pathophysiology of this disease.
Research is still ongoing to define the molecular and immune subclasses of HCC, to identify relevant biomarkers and to develop methods to guide treatments.
The clinical presentation of HCC has changed significantly in recent years. While in the past, patients with HCC often presented at an advanced stage with right upper quadrant pain, weight loss, and signs of decompensated liver disease, they are now recognized at a much earlier stage as a result of routine screening. By using ultrasonography together with serum alpha-fetoprotein measurements, it has become possible to catch patients early in the treatable period by keeping patients with known cirrhosis under follow-up. Reports, especially from far east, suggest that it is possible to diagnose in almost all of the patients before the tumor size exceeds 3 cm, with follow-ups with more qualified imaging methods such as tomography and magnetic resonance imaging.
The diagnosis of HCC can be made with the help of non-invasive imaging methods, often without the need for biopsy. For this reason, the need for biopsy for the diagnosis of HCC has decreased in clinical practice in today's world. However, increasing data support the view that biopsy will become necessary again in the coming period to determine the molecular characterization of the tumor and to determine the treatment method.
From a public health perspective, the best treatment method is to try to prevent the development of HCC. The importance of vaccines preventing HBV infection and anti-viral treatments for HBV / HCV has been proven in this regard. On the other hand, the results of studies supporting the preventive role of coffee and aspirin continue to come.
Although alternative treatment methods have increased in recent years, liver transplantation continues to be the best option for patients with HCC. Unfortunately, the supply of cadaveric donor organs is limited. Therefore, the search for systemic treatments including resection, ablation and immunotherapies continues.
Local ablation with radiofrequency or microwave remains the most commonly used method, guided by imaging methods, for early stage HCC that does not have a chance for surgical treatment. For intermediate-stage HCC, transarterial chemoembolization (TAKE) has been the most widely used standard of care and treatment for the past two decades. The efficacy of transarterial radioembolization (TARE) has been demonstrated, but it has not yet been included in the guidelines as a primary treatment method. The most important reason for this was the use of very low doses of radioactive drugs in the studies conducted in the first years; In recent years, with the use of higher doses in clinical practice, a noticeable increase in treatment success rates has been achieved. Therefore, it seems that TARE will be used more widely in the near future.
peutic approaches such as surgery, ablation, TACE/TARE have not made a significant contribution to randomized controlled trials so far. There is an important need at this point. However, newer immunotherapies such as the combination of atezolizumab (antiPDL1 antibody) + bevacizumab (anti-VEGF antibody) are promising.
Recently, systemic therapies including 'immune check point inhibitors', 'tyrosine kinase inhibitors' and monoclonal antibodies tend to break new ground for HCC treatment. For example, while a median survival of approximately 8 months is predictable in the natural history of advanced HCC cases, the combination of atezolizumab and bevacizumab licensed in Europe and the United States more than doubled this life expectancy. Studies with different combinations are ongoing, and the results of these studies are expected to make significant changes in HCC management. One unmet need is the lack of biomarkers that would allow us to predict which patients will respond and how to new treatments.
Two of the concepts that have occupied the agenda of experts dealing with HSK in recent years have been "bridging" and "downstaging". These concepts gain importance in cases where the goal is to take the patient for liver transplantation. The response to bridging and downstaging treatments significantly influences not only the post-treatment status, but also the post-transplantation tumor recurrence rate. Interestingly, good response to downstage is often associated with the presence of histological markers of good prognosis in treated HCC (absence of microvascular invasion, absence of satellites, low tumor grade, etc.); therefore, the transplant success of these patients is similar to the results obtained in patients who were within the Milan criteria at baseline.
Because liver transplantation can treat not only HCC but also underlying liver cirrhosis, it is an ideal treatment modality for patients with decompensated cirrhosis with HCC who cannot be treated with other treatment modalities. In Europe and the United States, liver transplantation is indicated for early stage HCC, regardless of liver functional reserve. However, in Far East countries such as Japan, where there are few cadaveric donors, local-regional treatments such as liver resection, transarterial chemoembolization and radiofrequency ablation are primarily preferred in patients with good liver functional reserve; If the tumor cannot be controlled with these treatments or the functional reserve of the liver is impaired, transplantation is chosen as the treatment method. This reveals that even in treatment planning, there are heterogeneous practices between countries. Nodule diameter and number are traditionally used as criteria in prioritizing HCC in cadaveric liver transplantation, but it is clear that new algorithms are needed to include tumor biology indicators, response to previous treatments, and general physical characteristics of the patient, as well as tumor burden. Our task should be to develop optimal diagnosis and treatment algorithms, taking into account the conditions of our country.
Prof. Dr. Abdullah Zeki KARASU
Editor
HCC is by far the most common of the primary tumors of the liver. Due to its serious clinical course and limited treatment options, it is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. As such, HCC is a global health problem and its incidence is increasing worldwide; this increase is expected to continue until 2030.
HCC is a heterogeneous tumor in every sense. The incidence differs between the sexes; it is more common in men than women. Its distribution in the world is also not homogeneous. Regions such as east and south asia, central and west africa, islands in the pacific ocean have a higher incidence than the rest of the world. The answer to the question of whether geographical conditions, environmental factors or genetic features are at the forefront here is not very clear; probably all contribute to varying degrees. The incidence in different ethnic groups within the same country also varies; for example, in the United States, the incidence of age-adjusted liver cancer also varies by race and is least common in native americans, with incidence increasing in order of blacks, whites, and hispanics.
The regions with the highest incidence of HCC are the regions with the highest endemic prevalence of hepatitis B and hepatitis C. The worldwide spread of vaccination for hepatitis B virus and advances in hepatitis C treatment have the potential to have a significant positive impact on the incidence of HCC. However, since their benefits require a long time to emerge, it is predicted that the development of HCC due to viral hepatitis will continue to be an important factor in the next 20-30 years. On the contrary, the global increase in the number of alcohol-related cirrhosis and the unavoidable increase in non-alcoholic fatty liver disease/NASH-induced cirrhosis all over the world cause alarm bells to ring. (NASH), which typically develops in the environment of obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension, seems to be at the top of the list of risk factors for HCC all over the world.
Apart from aflatoxins, which we know well as risk factors in previous years, "Aristolochic acid" found in wild ginger plants as pathogenetic cofactors that potentiate various mutations for the development of HCC, and tobacco, which is responsible for the pathogenesis of many other cancers, has begun to come to the fore.
When we consider HCC as a heterogeneous tumor, the part where heterogeneity is most striking is undoubtedly the molecular pathogenesis of HCC; there are extreme differences according to different genotoxic damages and etiologies. Although our knowledge about the pathophysiology and development of the disease is increasing, this information has not yet been transferred to clinical practice. It is said that for the mutations identified so far in approximately 25% of HCC tumors, there may be potential to use available molecules for treatment; however, the prevalence of most mutations is below 10%, making proof of concept studies very difficult. It is still very difficult to find solutions for dominant "mutational drivers" such as TERT, TP53 and CTNNB1 detected in HCC. With the understanding of the mechanisms underlying the development of HCC associated with NASH, which is gaining importance, new findings have been obtained regarding the contributions of the tumor microenvironment, especially the immune system and platelet activation, in the pathophysiology of this disease.
Research is still ongoing to define the molecular and immune subclasses of HCC, to identify relevant biomarkers and to develop methods to guide treatments.
The clinical presentation of HCC has changed significantly in recent years. While in the past, patients with HCC often presented at an advanced stage with right upper quadrant pain, weight loss, and signs of decompensated liver disease, they are now recognized at a much earlier stage as a result of routine screening. By using ultrasonography together with serum alpha-fetoprotein measurements, it has become possible to catch patients early in the treatable period by keeping patients with known cirrhosis under follow-up. Reports, especially from far east, suggest that it is possible to diagnose in almost all of the patients before the tumor size exceeds 3 cm, with follow-ups with more qualified imaging methods such as tomography and magnetic resonance imaging.
The diagnosis of HCC can be made with the help of non-invasive imaging methods, often without the need for biopsy. For this reason, the need for biopsy for the diagnosis of HCC has decreased in clinical practice in today's world. However, increasing data support the view that biopsy will become necessary again in the coming period to determine the molecular characterization of the tumor and to determine the treatment method.
From a public health perspective, the best treatment method is to try to prevent the development of HCC. The importance of vaccines preventing HBV infection and anti-viral treatments for HBV / HCV has been proven in this regard. On the other hand, the results of studies supporting the preventive role of coffee and aspirin continue to come.
Although alternative treatment methods have increased in recent years, liver transplantation continues to be the best option for patients with HCC. Unfortunately, the supply of cadaveric donor organs is limited. Therefore, the search for systemic treatments including resection, ablation and immunotherapies continues.
Local ablation with radiofrequency or microwave remains the most commonly used method, guided by imaging methods, for early stage HCC that does not have a chance for surgical treatment. For intermediate-stage HCC, transarterial chemoembolization (TAKE) has been the most widely used standard of care and treatment for the past two decades. The efficacy of transarterial radioembolization (TARE) has been demonstrated, but it has not yet been included in the guidelines as a primary treatment method. The most important reason for this was the use of very low doses of radioactive drugs in the studies conducted in the first years; In recent years, with the use of higher doses in clinical practice, a noticeable increase in treatment success rates has been achieved. Therefore, it seems that TARE will be used more widely in the near future.
peutic approaches such as surgery, ablation, TACE/TARE have not made a significant contribution to randomized controlled trials so far. There is an important need at this point. However, newer immunotherapies such as the combination of atezolizumab (antiPDL1 antibody) + bevacizumab (anti-VEGF antibody) are promising.
Recently, systemic therapies including 'immune check point inhibitors', 'tyrosine kinase inhibitors' and monoclonal antibodies tend to break new ground for HCC treatment. For example, while a median survival of approximately 8 months is predictable in the natural history of advanced HCC cases, the combination of atezolizumab and bevacizumab licensed in Europe and the United States more than doubled this life expectancy. Studies with different combinations are ongoing, and the results of these studies are expected to make significant changes in HCC management. One unmet need is the lack of biomarkers that would allow us to predict which patients will respond and how to new treatments.
Two of the concepts that have occupied the agenda of experts dealing with HSK in recent years have been "bridging" and "downstaging". These concepts gain importance in cases where the goal is to take the patient for liver transplantation. The response to bridging and downstaging treatments significantly influences not only the post-treatment status, but also the post-transplantation tumor recurrence rate. Interestingly, good response to downstage is often associated with the presence of histological markers of good prognosis in treated HCC (absence of microvascular invasion, absence of satellites, low tumor grade, etc.); therefore, the transplant success of these patients is similar to the results obtained in patients who were within the Milan criteria at baseline.
Because liver transplantation can treat not only HCC but also underlying liver cirrhosis, it is an ideal treatment modality for patients with decompensated cirrhosis with HCC who cannot be treated with other treatment modalities. In Europe and the United States, liver transplantation is indicated for early stage HCC, regardless of liver functional reserve. However, in Far East countries such as Japan, where there are few cadaveric donors, local-regional treatments such as liver resection, transarterial chemoembolization and radiofrequency ablation are primarily preferred in patients with good liver functional reserve; If the tumor cannot be controlled with these treatments or the functional reserve of the liver is impaired, transplantation is chosen as the treatment method. This reveals that even in treatment planning, there are heterogeneous practices between countries. Nodule diameter and number are traditionally used as criteria in prioritizing HCC in cadaveric liver transplantation, but it is clear that new algorithms are needed to include tumor biology indicators, response to previous treatments, and general physical characteristics of the patient, as well as tumor burden. Our task should be to develop optimal diagnosis and treatment algorithms, taking into account the conditions of our country.
Prof. Dr. Abdullah Zeki KARASU
Editor
.: İşlem Listesi