Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Otizm Spektrum Bozukluklarında Endokrin Bozucu Kimyasal Maddelerin Olası Rolleri: Sistematik Derleme
Possible Roles of Endocrine Disrupting Chemicals in Autism Spectrum Disorders: Systematic Review
Nigar MERCANa, Selinay Başak ERDEMLİ KÖSEa,b, Anıl YİRÜNa,c, Pınar ERKEKOĞLUa,d
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
bBurdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Burdur, TÜRKİYE
cÇukurova Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Adana, TÜRKİYE
dHacettepe Üniversitesi Aşı Enstitüsü, Aşı Teknolojisi ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2021;10(3):308-21
doi: 10.5336/pharmsci.2020-79267
Makale Dili: TR
Ücretsiz Erişim
ÖZET
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), tekrar eden davranışlar ve sınırlı dikkatin yanı sıra sosyal fonksiyon eksiklikleri ve iletişim alanlarında bozulmayla karakterize kompleks nörogelişimsel bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır. OSB'nin ortaya çıkmasında, çok sayıda mekanizma rol oynamaktadır. Bunlar arasında en önemlileri; oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, serotonerjik sistemde anomaliler, beyaz cevher yapısında anormal değişiklikler, anormal sitokin düzeyleri, immün sistem disregülasyonu, beyin dokusuna karşı oluşan fetalmaternal antikorlar ve mikroglial aktivasyondur. Bu bozukluğa sebep olan başlıca etmenler; genetik faktörler, çevresel etkenler ve prenatal faktörlerdir. Erken dönemde çevresel maruziyetler, genetik yatkınlıklarla birlikte otizmin ortaya çıkmasında etkili olabilir. Bireylerin genetik yatkınlığı ve toplumun geneline göre daha duyarlı olmaları da bu çevresel etkenlerin, otizm ve benzeri nörogelişimsel bozuklukları oluşturma riskini artırabilir. Prenatal maruziyet, otizmin ortaya çıkmasının en önemli olası nedeni olarak kabul edilebilir. Ayrıca farklı çevresel maruziyetler ve kalıtsal özellikler arasındaki etkileşimin, otizm fenotipinde gözlemlenen heterojenliği de açıklayabileceği varsayılmaktadır. Endokrin bozucu kimyasal maddeler (EDC) endokrin sistemin işleyişini değiştirerek, organizmada ve doğacak nesillerde olumsuz sağlık etkilerine neden olan ekzojen madde veya madde karışımları olarak tanımlanır. EDC'lere maruziyet sonucu, otizm ve diğer nörogelişimsel hastalıkların riskinin arttığı düşünülmektedir. Bu derleme kapsamında; OSB, belirtileri, ortaya çıkmasında etkili olan faktörler ve çevresel faktörlerden EDC'lerin (ftalatlar, poliklorlu bifeniller, perflorokimyasallar, organoklorlu pestisitler, bisfenol A, ağır metaller) OSB ile olası ilişkisi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Otizm spektrum bozukluğu; endokrin bozucu kimyasal madde; ftalat; bisfenol A; ağır metaller
ABSTRACT
Autism spectrum disorder (ASD) is defined as a complex neurodevelopmental disorder, characterized by recurrent behaviors and limited attention, as well as social function deficiencies and disruption in communication. Many mechanisms play a role in the emergence of ASD. The most important mechanisms are oxidative stress, mitochondrial dysfunction, serotonergic system abnormalities, abnormal changes in white matter structure, abnormal cytokine levels, immune system dysregulation, fetal maternal antibodies against brain tissue and microglial activation. Main factors causing ASD are genetic factors, environmental factors and prenatal factors. Environmental exposures in early stages of life, together with genetic predisposition, might be effective in the emergence of autism. Individuals' genetic predisposition and higher sensitivity compared to general population may also increase the risk of these environmental factors to cause autism and similar neurodevelopmental disorders. Prenatal exposure can be considered as the most important possible cause of autism. It is also assumed that interaction between different environmental exposures and hereditary characteristics may explain the heterogeneity observed in autistic phenotype. Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are defined as exogenous substances or mixtures that change the functioning of endocrine system and cause negative health effects in an organism and the future generations. Risk of autism and other neurodevelopmental diseases is thought to increase as a result of exposure to endocrine disruptors. In this study, we aimed to give information about ASD, symptoms, factors that affect its occurrence and the possible association between EDCs (phthalates, polychlorinated biphenyls, perfluorochemicals, organochlorine pesticides, bisphenol A, heavy metals) and ASD.

Keywords: Autism spectrum disorders; endocrine disruptors; phthalate; bisphenol A; heavy metals
REFERANSLAR:
  1. Özeren GS. Otizm spektrum bozukluğu (OSB) ve hastalığa kanıt penceresinden bakış. Acıbadem Univ Sağlık Bilim Derg. 2013;4(2):57-63. [Link] 
  2. Sacco R, Lintas C, Persico AM. Autism genetics: methodological issues and experimental design. Sci China Life Sci. 2015;58(10):946-57. [Crossref] [PubMed] 
  3. Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, Bolton P, Simonoff E, Yuzda E, et al. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol Med. 1995;25(1):63-77. [Crossref] [PubMed] 
  4. Gupta AR, State MW. Autismo: genética [Autism: genetics]. Braz J Psychiatry. 2006 May;28 Suppl 1:S29-38. [Crossref] [PubMed] 
  5. Otizm Dernekleri Federasyonu [İnternet]. Odfed © 2013. [Erişim tarihi: 20.01.2020]. Otizm nedir? Erişim linki: [Link] 
  6. Tohum Türkiye Otizm Erken Tanı ve Eğitim Vakfı [İnternet]. © 2020 Tohum Otizm Vakfı. [Erişim tarihi: 20.01.2020]. Erişim linki: [Link] 
  7. Landrigan PJ. What causes autism? Exploring the environmental contribution. Curr Opin Pediatr. 2010;22(2):219-25. [Crossref] [PubMed] 
  8. Wilson CE, Gillan N, Spain D, Robertson D, Roberts G, Murphy CM, et al. Comparison of ICD-10R, DSM-IV-TR and DSM-5 in an adult autism spectrum disorder diagnostic clinic. J Autism Dev Disord. 2013;43(11):2515-25. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Erdemli-Köse SB, Balcı A, Yirun A, Erkekoğlu P. Tiyomersal maruziyeti ve otizm spektrum bozuklukları arasındaki olası ilişkinin değerlendirilmesi. [Evaluation of the possible association between thiomersal exposure and autism spectrum disorders]. J Lit Pharm Sci. 2020;9(3):304-18. [Crossref] 
  10. Bodur Ş, Soysal AŞ. [Early Diagnosis and Importance of Autism]. Sted. 2004;13(10):394-8. [Link] 
  11. Caglayan AO. Genetic causes of syndromic and non-syndromic autism. Dev Med Child Neurol. 2010;52(2):130-8. [Crossref] [PubMed] 
  12. Tordjman S, Somogyi E, Coulon N, Kermarrec S, Cohen D, Bronsard G, et al. Gene × Environment interactions in autism spectrum disorders: role of epigenetic mechanisms. Front Psychiatry. 2014;5:53. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  13. Dietert RR, Dietert JM, Dewitt JC. Environmental risk factors for autism. Emerg Health Threats J. 2011;4:7111. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  14. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Agerbo E, et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol. 2005;161(10):916-25; discussion 926-8. [Crossref] [PubMed] 
  15. Erden S, Nalbant K. Autism spectrum disorder and prenatal risk factors. Selçuk Med J. 2019;35(4):282-90. [Crossref] 
  16. Özbaran B. Otizm spektrum bozukluklarında çevresel faktörler etkili midir? [Do environmental factors have ınfluence on autism spectrum disorder?]. Pediatr Res. 2014;1(4):170-3. [Crossref] 
  17. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, et al. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2009;30(4):293-342. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  18. Lauretta R, Sansone A, Sansone M, Romanelli F, Appetecchia M. Endocrine disrupting chemicals: effects on endocrine glands. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:178. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  19. Yeşilkaya E. Endokrin bozucular. [Endocrine disruptors]. J Pediatr. 2008;6(3):76-82. [Link] 
  20. Liang DW, Zhang T, Fang HH, He J. Phthalates biodegradation in the environment. Appl Microbiol Biotechnol. 2008;80(2):183-98. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Heudorf U, Mersch-Sundermann V, Angerer J. Phthalates: toxicology and exposure. Int J Hyg Environ Health. 2007;210(5):623-34. [Crossref] [PubMed] 
  22. Frederiksen H, Skakkebaek NE, Andersson AM. Metabolism of phthalates in humans. Mol Nutr Food Res. 2007;51(7):899-911. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Jeddi MZ, Janani L, Memari AH, Akhondzadeh S, Yunesian M. The role of phthalate esters in autism development: a systematic review. Environ Res. 2016;151:493-504. [Crossref] [PubMed] 
  24. Carbone S, Ponzo OJ, Gobetto N, Samaniego YA, Reynoso R, Scacchi P, et al. Antiandrogenic effect of perinatal exposure to the endocrine disruptor di-(2-ethylhexyl) phthalate increases anxiety-like behavior in male rats during sexual maturation. Horm Behav. 2013;63(5):692-9. [Crossref] [PubMed] 
  25. Lichtensteiger W, Bassetti-Gaille C, Faass O, Axelstad M, Boberg J, Christiansen S, et al. Differential gene expression patterns in developing sexually dimorphic rat brain regions exposed to antiandrogenic, estrogenic, or complex endocrine disruptor mixtures: glutamatergic synapses as target. Endocrinology. 2015;156(4):1477-93. [Crossref] [PubMed] 
  26. Miodovnik A, Engel SM, Zhu C, Ye X, Soorya LV, Silva MJ, et al. Endocrine disruptors and childhood social impairment. Neurotoxicology. 2011;32(2):261-7. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  27. Testa C, Nuti F, Hayek J, De Felice C, Chelli M, Rovero P, et al. Di-(2-ethylhexyl) phthalate and autism spectrum disorders. ASN Neuro. 2012;4(4):223-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  28. Kardas F, Bayram AK, Demirci E, Akin L, Ozmen S, Kendirci M, et al. Increased serum phthalates (MEHP, DEHP) and bisphenol a concentrations in children with autism spectrum disorder: the role of endocrine disruptors in autism etiopathogenesis. J Child Neurol. 2016;31(5):629-35. [Crossref] [PubMed] 
  29. Durmaz E, Koçer Giray B. Çevresel bir endokrin bozucu: bisfenol A ve toksik etkilerinin değerlendirilmesi. [An environmental endocrine disrupter: bisphenol A and evaluation of its toxic effects]. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi. 2013;56(4):192-9. [Link] 
  30. Masuno H, Iwanami J, Kidani T, Sakayama K, Honda K. Bisphenol a accelerates terminal differentiation of 3T3-L1 cells into adipocytes through the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. Toxicol Sci. 2005;84(2):319-27. [Crossref] [PubMed] 
  31. Braun JM, Kalkbrenner AE, Calafat AM, Yolton K, Ye X, Dietrich KN, et al. Impact of early-life bisphenol A exposure on behavior and executive function in children. Pediatrics. 2011;128(5):873-82. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  32. Wolstenholme JT, Taylor JA, Shetty SR, Edwards M, Connelly JJ, Rissman EF. Gestational exposure to low dose bisphenol A alters social behavior in juvenile mice. PLoS One. 2011;6(9):e25448. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Stein TP, Schluter MD, Steer RA, Guo L, Ming X. Bisphenol A exposure in children with autism spectrum disorders. Autism Res. 2015;8(3):272-83. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  34. Braun JM, Yolton K, Dietrich KN, Hornung R, Ye X, Calafat AM, et al. Prenatal bisphenol A exposure and early childhood behavior. Environ Health Perspect. 2009;117(12):1945-52. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  35. Foresta C, Tescari S, Di Nisio A. Impact of perfluorochemicals on human health and reproduction: a male's perspective. J Endocrinol Invest. 2018;41(6):639-45. [Crossref] [PubMed] 
  36. Liew Z, Ritz B, von Ehrenstein OS, Bech BH, Nohr EA, Fei C, et al. Attention deficit/hyperactivity disorder and childhood autism in association with prenatal exposure to perfluoroalkyl substances: a nested case-control study in the Danish National Birth Cohort. Environ Health Perspect. 2015;123(4):367-73. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Hu Q, Franklin JN, Bryan I, Morris E, Wood A, DeWitt JC. Does developmental exposure to perfluorooctanoic acid (PFOA) induce immunopathologies commonly observed in neurodevelopmental disorders. Neurotoxicology. 2012;33(6):1491-8. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Sobolewski M, Conrad K, Allen JL, Weston H, Martin K, Lawrence BP, et al. Sex-specific enhanced behavioral toxicity induced by maternal exposure to a mixture of low dose endocrine-disrupting chemicals. Neurotoxicology. 2014;45:121-30. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  39. Lau C, Thibodeaux JR, Hanson RG, Rogers JM, Grey BE, Stanton ME, et al. Exposure to perfluorooctane sulfonate during pregnancy in rat and mouse. II: postnatal evaluation. Toxicol Sci. 2003;74(2):382-92. [Crossref] [PubMed] 
  40. Johansson N, Fredriksson A, Eriksson P. Neonatal exposure to perfluorooctane sulfonate (PFOS) and perfluorooctanoic acid (PFOA) causes neurobehavioural defects in adult mice. Neurotoxicology. 2008;29(1):160-9. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Liew Z, Ritz B, Bach CC, Asarnow RF, Bech BH, Nohr EA, et al. Prenatal exposure to perfluoroalkyl substances and IQ scores at age 5; a study in the danish national birth cohort. Environ Health Perspect. 2018;126(6):067004. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  42. Eriksson P, Fredriksson A. Neurotoxic effects in adult mice neonatally exposed to 3,3'4,4'5-pentachlorobiphenyl or 2,3,3'4,4'-pentachlorobiphenyl. Changes in brain nicotinic receptors and behaviour. Environ Toxicol Pharmacol. 1998;5(1):17-27. [Crossref] [PubMed] 
  43. Ghosh S, Mitra PS, Loffredo CA, Trnovec T, Murinova L, Sovcikova E, et al. Transcriptional profiling and biological pathway analysis of human equivalence PCB exposure in vitro: indicator of disease and disorder development in humans. Environ Res. 2015;138:202-16. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  44. Mitchell MM, Woods R, Chi LH, Schmidt RJ, Pessah IN, Kostyniak PJ, et al. Levels of select PCB and PBDE congeners in human postmortem brain reveal possible environmental involvement in 15q11-q13 duplication autism spectrum disorder. Environ Mol Mutagen. 2012;53(8):589-98. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  45. Kimura-Kuroda J, Nagata I, Kuroda Y. Disrupting effects of hydroxy-polychlorinated biphenyl (PCB) congeners on neuronal development of cerebellar Purkinje cells: a possible causal factor for developmental brain disorders? Chemosphere. 2007;67(9):S412-20. [Crossref] [PubMed] 
  46. Jolous-Jamshidi B, Cromwell HC, McFarland AM, Meserve LA. Perinatal exposure to polychlorinated biphenyls alters social behaviors in rats. Toxicol Lett. 2010;199(2):136-43. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Wayman GA, Bose DD, Yang D, Lesiak A, Bruun D, Impey S, et al. PCB-95 modulates the calcium-dependent signaling pathway responsible for activity-dependent dendritic growth. Environ Health Perspect. 2012;120(7):1003-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  48. Eriksson P, Fredriksson A. Developmental neurotoxicity of four ortho-substituted polychlorinated biphenyls in the neonatal mouse. Environ Toxicol Pharmacol. 1996;1(3):155-65. [Crossref] [PubMed] 
  49. Lyall K, Croen LA, Sjödin A, Yoshida CK, Zerbo O, Kharrazi M, et al. Polychlorinated biphenyl and organochlorine pesticide concentrations in maternal mid-pregnancy serum samples: association with autism spectrum disorder and intellectual disability. Environ Health Perspect. 2017;125(3):474-80. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Lemaire G, Terouanne B, Mauvais P, Michel S, Rahmani R. Effect of organochlorine pesticides on human androgen receptor activation in vitro. Toxicol Appl Pharmacol. 2004;196(2):235-46. [Crossref] [PubMed] 
  51. Androutsopoulos VP, Hernandez AF, Liesivuori J, Tsatsakis AM. A mechanistic overview of health associated effects of low levels of organochlorine and organophosphorous pesticides. Toxicology. 2013;307:89-94. [Crossref] [PubMed] 
  52. Saeedi Saravi SS, Dehpour AR. Potential role of organochlorine pesticides in the pathogenesis of neurodevelopmental, neurodegenerative, and neurobehavioral disorders: a review. Life Sci. 2016;145:255-64. [Crossref] [PubMed] 
  53. Lee I, Eriksson P, Fredriksson A, Buratovic S, Viberg H. Developmental neurotoxic effects of two pesticides: Behavior and neuroprotein studies on endosulfan and cypermethrin. Toxicology. 2015;335:1-10. [Crossref] [PubMed] 
  54. Roberts EM, English PB, Grether JK, Windham GC, Somberg L, Wolff C. Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum disorders among children in the California Central Valley. Environ Health Perspect. 2007;115(10):1482-9. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  55. Ribas-Fitó N, Torrent M, Carrizo D, Mu-oz-Ortiz L, Júlvez J, Grimalt JO, et al. In utero exposure to background concentrations of DDT and cognitive functioning among preschoolers. Am J Epidemiol. 2006;164(10):955-62. [Crossref] [PubMed] 
  56. Dallaire R, Muckle G, Rouget F, Kadhel P, Bataille H, Guldner L, et al. Cognitive, visual, and motor development of 7-month-old Guadeloupean infants exposed to chlordecone. Environ Res. 2012;118:79-85. [Crossref] [PubMed] 
  57. Martin S, Griswold W. Human health effects of heavy metals. Environmental Science and Technology Briefs for Citizens. 2009;15(1):1-6. [Link] 
  58. Mohod CV, Dhote J. Review of heavy metals in drinking water and their effect on human health. IJIRSET. 2013;2(7):2992-6. [Link] 
  59. Hill DS, Cabrera R, Wallis Schultz D, Zhu H, Lu W, Finnell RH, et al. Autism-like behavior and epigenetic changes associated with autism as consequences of ın utero exposure to environmental pollutants in a mouse model. Behav Neurol. 2015;2015:426263. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  60. Blaurock-Busch E, Amin OR, Rabah T. Heavy metals and trace elements in hair and urine of a sample of arab children with autistic spectrum disorder. Maedica (Bucur). 2011;6(4):247-57. [PubMed] [PMC] 
  61. Blaurock-Busch E, Amin OR, Dessoki HH, Rabah T. Toxic metals and essential elements in hair and severity of symptoms among children with autism. Maedica (Bucur). 2012;7(1):38-48. [PubMed] [PMC] 
  62. Yassa HA. Autism: a form of lead and mercury toxicity. Environ Toxicol Pharmacol. 2014;38(3):1016-24. [Crossref] [PubMed] 
  63. Mohamed Fel B, Zaky EA, El-Sayed AB, Elhossieny RM, Zahra SS, Salah Eldin W, et al. Assessment of hair aluminum, lead, and mercury in a sample of autistic Egyptian children: environmental risk factors of heavy metals in autism. Behav Neurol. 2015;2015:545674. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Fiore M, Barone R, Copat C, Grasso A, Cristaldi A, Rizzo R, et al. Metal and essential element levels in hair and association with autism severity. J Trace Elem Med Biol. 2020;57:126409. [Crossref] [PubMed] 
  65. Hessabi M, Rahbar MH, Dobrescu I, Bach MA, Kobylinska L, Bressler J, et al. Concentrations of lead, mercury, arsenic, cadmium, manganese, and aluminum in blood of romanian children suspected of having autism spectrum disorder. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(13):2303. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  66. Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Ardjomand-Hessabi M, Loveland KA, Dickerson AS, Chen Z, et al. The role of drinking water sources, consumption of vegetables and seafood in relation to blood arsenic concentrations of Jamaican children with and without Autism Spectrum Disorders. Sci Total Environ. 2012;433:362-70. [Crossref] [PubMed] [PMC] 

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 119 - 123
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014