Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

RNA Hasarı ve Patolojik Durumlarla İlişkisi
RNA Damage and its Relationship with Pathological Conditions
Selinay Başak ERDEMLİ KÖSEa,b, Anıl YİRÜNa,c, Aylin BALCIa, Pınar ERKEKOĞLUa
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
bBurdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Burdur, TÜRKİYE
cÇukurova Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Adana, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(2):184-96
doi: 10.5336/pharmsci.2019-72329
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Hücrede makromoleküllerin özellikle de nükleik asitler, lipid, protein ve karbohidratların, başta oksidatif stres olmak üzere birçok farklı mekanizmayla hasara uğrayabildiği bilinmektedir. Son yıllarda DNA'nın yanı sıra RNA'nın da oksidatif hasara maruz kaldığı tespit edilmiş ve bu durum RNA oksidasyonunun moleküler ve hücresel düzeylerde etki mekanizmasının aydınlatılması ihtiyacını doğurmuştur. RNA hasarları, başta ultraviyole (UV) maruziyeti olmak üzere birçok farklı etmen nedeni ile gelişebilir. RNA'da günümüzde ençok tespit edilen oksidatif hasar 8-hidroksideoksiguanozin (8-OHdG)'dir. Ancak sadece guaninin değil, farklı bazların da hasar görmesi ve buna bağlı RNA hasarının gelişmesi de mümkündür. En sık saptanan diğer hasarlı baz ürünleri ise 8-hidroksiadenin, 2,6-diamino-4-hidroksi-5-formamidoguanin, 4,6-diamino-5-formamidoadenin ve sitozin glikoldür. Okside olan RNA bazlarının, dejeneratif hastalıkların patogenezi ile ilişkisi üzerine kanıtlar her geçen gün artmaktadır. RNA oksidasyonunun, özellikle nörodejeneratif hastalıkların patolojik ilerleyişinde erken dönemde etkili bir durum olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, amyotrofik lateral skleroz, spinal kord yaralanmaları, epilepsi, Lewy cisimcikli demans, miyopatiler, birçok farklı kanser, prion hastalıkları, subakut sklerozan panensefalit, kseroderma pigmentozum ve ateroskleroz RNA oksidasyonuyla ilişkilendirilmiş hastalıklardan bazılarıdır. DNA'nın maruz kaldığı oksidatif hasar üzerine çok sayıda çalışma bulunmasına rağmen RNA hasarı üzerine çalışmalar sınırlıdır. Bu derlemede RNA hasarı, RNA hasarına yol açan etkenler, RNA hasarıyla ilişkili hastalıklar, RNA onarım mekanizmaları ve RNA hasarının toksikolojik önemi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: RNA hasarı; oksidatif stres; nörodejeneratif hastalıklar; alzheimer hastalığı; parkinson hastalığı; RNA onarım mekanizmaları
ABSTRACT
 It is known that celllular macromolecules, particularly nucleic acids, lipids, proteins and carbohydrates can be damaged by several different mechanisms, including oxidative stress. In recent years, it has been found that RNA has been exposed to oxidative damage as well as DNA and this has led to the need to elucidate the mechanism of action of RNA oxidation at molecular and cellular levels. RNA damage can arise from different factors, especially by ultraviolet (UV) exposure. However, not only guanine but other bases can be damaged and RNA damage due to these damages can also develop. The mostly encountered oxidative damage of RNA is 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) today. Other damaged base products include 8-hydroxyadenine, 2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidoguanine, 4,6-diamino-5-formamidoadenine ve cytosine glycol. Evidence on the association of oxidized RNA with the pathogenesis of degenerative diseases is increasing day by day. There are numerous studies showing that RNA oxidation is an early stage situation in the pathological progression of neurodegenerative diseases. Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinal cord injuries, epilepsy, Lewy body dementia, myopathies, different types of cancer, prion diseases, subacute sclerosing panencephalitis, xeroderma pigmentosum and atherosclerosis are some of the diseases associated with RNA oxidation. Although there are numerous studies on oxidative damage to DNA, studies on RNA damage are limited. In this review, it is aimed to give information about RNA damage, factors causing RNA damage, RNA damage related diseases, RNA repair mechanisms and toxicological importance of RNA damage.

Keywords: RNA damage; oxidative stress; neurodegenerative diseases; alzheimer's disease; parkinson's disease; RNA repair mechanisms
REFERANSLAR:
  1. Fimognari C. Role of oxidative RNA damage in chronic-degenerative diseases. Oxid Med Cell Longev. 2015:1-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Wurtmann EJ, Wolin SL. RNA under attack: cellular handling of RNA damage. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2009;44(1):34-49. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Cao X, Yeo G, Muotri AR, Kuwabara T, Gage FH. Noncoding RNAs in the mammalian central nervous system. Annu Rev Neurosci. 2006;29:77-103. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Costa FF. Non-coding RNAs: new players in eukaryotic biology. Gene. 2005;357(2):83-94. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Mehler MF, Mattick JS. Non-coding RNAs in the nervous system. J Physiol. 2006;575(Pt 2):333-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Thorp HH. The importance of being r: greater oxidative stability of RNA compared with DNA. Chem Biol. 2000;7(2):R33-6. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Cadet J, Sage E, Douki T. Ultraviolet radiation-mediated damage to cellular DNA. Mutat Res. 2005;571(1-2):3-17. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Ravanat JL, Douki T, Cadet J. Direct and indirect effects of UV radiation on DNA and its components. J Photochem Photobiol B. 2001;63(1-3):88-102. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Sedgwick B. Repairing DNA-methylation damage. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(2):148-57. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Liu B, Fournier MJ. Interference probing of rRNA with snoRNPs: a novel approach for functional mapping of RNA in vivo. RNA. 2004;10(7):1130-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Ougland R, Zhang CM, Liiv A, Johansen RF, Seeberg E, Hou YM, et al. AlkB restores the biological function of mRNA and tRNA inactivated by chemical methylation. Mol Cell. 2004;16(1):107-16. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Hawkins CL, Pattison DI, Whiteman M, Davies MJ. Chlorination and nitration of DNA and nucleic acid components. In: Evans MD, Cooke MS, ed. Oxidative Damage to Nucleic Acids. 1st ed. Austin: Landes Bioscience; 2007. p.14-39. [Crossref] 
  13. Menon R. Oxidative stress damage as a detrimental factor in preterm birth pathology. Front Immunol. 2014;5:567. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease. FASEB J. 2003;17(10):1195-214. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Cadet J, Wagner JR, Shafirovich V, Geacintov NE. One-electron oxidation reactions of purine and pyrimidine bases in cellular DNA. Int J Radiat Biol. 2014;90(6):423-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Fleming AM, Alshykhly OR, Zhu J, Muller JG, Burrows CJ. Rates of chemical cleavage of DNA and RNA oligomers containing guanine oxidation products. Chem Res Toxicol. 2015;28(6):1292-300. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Ding Q, Markesbery WR, Chen Q, Li F, Keller JN. Ribosome dysfunction is an early event in Alzheimer's disease. J Neurosci. 2005;25(40):9171-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Hofer T, Badouard C, Bajak E, Ravanat JL, Mattsson A, Cotgreave IA. Hydrogen peroxide causes greater oxidation in cellular RNA than in DNA. Biol Chem. 2005;386(4):333-7. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Wu J, Li Z. Human polynucleotide phosphorylase reduces oxidative RNA damage and protects HeLa cell against oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun. 2008;372(2):288-92. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Nunomura A, Perry G, Pappolla MA, Wade R, Hirai K, Chiba S, et al. RNA oxidation is a prominent feature of vulnerable neurons in Alzheimer's disease. J Neurosci. 1999;19(6):1959-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Shen Z, Wu W, Hazen SL. Activated leukocytes oxidatively damage DNA, RNA, and the nucleotide pool through halide-dependent formation of hydroxyl radical. Biochemistry. 2000;39(18):5474-82. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Fiala ES, Conaway CC, Mathis JE. Oxidative DNA and RNA damage in the livers of Sprague-Dawley rats treated with the hepatocarcinogen 2-nitropropane. Cancer Res. 1989;49(20):5518-22. [PubMed] 
  23. Hofer T, Seo AY, Prudencio M, Leeuwenburgh C. A method to determine RNA and DNA oxidation simultaneously by HPLC-ECD: greater RNA than DNA oxidation in rat liver after doxorubicin administration. Biol Chem. 2006;387(1):103-11. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Honda K, Smith MA, Zhu X, Baus D, Merrick WC, Tartakoff AM, et al. Ribosomal RNA in Alzheimer disease is oxidized by bound redox-active iron. J Biol Chem. 2005;280(22):20978-86. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Hofer T, Marzetti E, Xu J, Seo AY, Gulec S, Knutson MD, et al. Increased iron content and RNA oxidative damage in skeletal muscle with aging and disuse atrophy. Exp Gerontol. 2008;43(6):563-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Nunomura A, Moreira PI, Takeda A, Smith MA, Perry G. Oxidative RNA damage and neurodegeneration. Curr Med Chem. 2007;14(28):2968-75. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Shan X, Tashiro H, Lin CLG. The identification and characterization of oxidized RNAs in Alzheimer's disease. J Neurosci. 2003;23(12):4913-21. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Shan X, Chang Y, Lin CLG. Messenger RNA oxidation is an early event preceding cell death and causes reduced protein expression. FASEB J. 2007;21(11):2753-64. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Sayre LM, Perry G, Harris PL, Liu Y, Schubert KA, Smith MA. In situ oxidative catalysis by neurofibrillary tangles and senile plaques in Alzheimer's disease: a central role for bound transition metals. J Neurochem. 2000;74(1):270-9. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Connor JR, Milward EA, Moalem S, Sampietro M, Boyer P, Percy ME, et al. Is hemochromatosis a risk factor for Alzheimer's disease? J Alzheimers Dis. 2001;3(5):471-7. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Casadesus G, Smith MA, Zhu X, Aliev G, Cash AD, Honda K, et al. Alzheimer disease: evidence for a central pathogenic role of iron-mediated reactive oxygen species. J Alzheimers Dis. 2004;6(2):165-9. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Honda K, Casadesus G, Petersen RB, Perry G, Smith MA. Oxidative stress and redox-active iron in Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci. 2004;1012:179-82. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Rogers JT, Randall JD, Cahill CM, Eder PS, Huang X, Gunshin H, et al. An iron-responsive element type II in the 5′-untranslated region of the Alzheimer's amyloid precursor protein transcript. J Biol Chem. 2002;277(47):45518-28. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Atwood CS, Perry G, Zeng H, Kato Y, Jones WD, Ling KQ, et al. Copper mediates dityrosine cross-linking of Alzheimer's amyloid-beta. Biochemistry. 2004;43(2):560-8. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Nunomura A, Perry G, Hirai K, Aliev G, Takeda A, Chiba S, et al. Neuronal RNA oxidation in Alzheimer's disease and Down's syndrome. Ann NY Acad Sci. 1999;893:362-4. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Nunomura A, Perry G, Aliev G, Hirai K, Takeda A, Balraj EK, et al. Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2001;60(8):759-67. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Zhang J, Perry G, Smith MA, Robertson D, Olson SJ, Graham DG, et al. Parkinson's disease is associated with oxidative damage to cytoplasmic DNA and RNA in substantia nigra neurons. Am J Pathol. 1999;154(5):1423-9. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Kong Q, Lin CLG. Oxidative damage to RNA: mechanisms, consequences, and diseases. Cell Mol Life Sci. 2010;67(11):1817-29. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Abe T, Isobe C, Murata T, Sato C, Tohgi H. Alteration of 8-hydroxyguanosine concentrations in the cerebrospinal fluid and serum from patients with Parkinson's disease. Neurosci Lett. 2003;336(2):105-8. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Oikawa S, Hirosawa I, Tada-Oikawa S, Furukawa A, Nishiura K, Kawanishi S. Mechanism for manganese enhancement of dopamine-induced oxidative DNA damage and neuronal cell death. Free Radic Biol Med. 2006;41(5):748-56. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Boillée S, Velde CV, Cleveland DW. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron. 2006;52(1):39-59. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Chang Y, Kong Q, Shan X, Tian G, Ilieva H, Cleveland DW, et al. Messenger RNA oxidation occurs early in disease pathogenesis and promotes motor neuron degeneration in ALS. PLoS One. 2008;3(8):e2849. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Julien JP, Kriz J. Transgenic mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Biochim Biophys Acta. 2006;1762(11-12):1013-24. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Turner BJ, Talbot K. Transgenics, toxicity and therapeutics in rodent models of mutant SOD1-mediated familial ALS. Prog Neurobiol. 2008;85(1):94-134. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Kakulas BA. A review of the neuropathology of human spinal cord injury with emphasis on special features. J Spinal Cord Med. 1999;22(2):119-24. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Springer JE, Azbill RD, Mark RJ, Begley JG, Waeg G, Mattson MP. 4-hydroxynonenal, a lipid peroxidation product, rapidly accumulates following traumatic spinal cord injury and inhibits glutamate uptake. J Neurochem. 1997;68(6):2469-76. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Henshall DC, Bonislawski DP, Skradski SL, Lan JQ, Meller R, Simon RP. Cleavage of bid may amplify caspase-8-induced neuronal death following focally evoked limbic seizures. Neurobiol Dis. 2001;8(4):568-80. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Shin EJ, Jeong JH, Chung YH, Kim WK, Ko KH, Bach JH, et al. Role of oxidative stress in epileptic seizures. Neurochem Int. 2011;59(2):122-37. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Bellacosa A, Moss EG. RNA Repair: Damage Control. Curr Biol. 2003;13(12):R482-4. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Smith DJ, Anderson RC. Toxicity and metabolism of nitroalkanes and substituted nitroalkanes. J Agric Food Chem. 2013;61(4):763-79. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Van Steeg H, Kraemer KH. Xeroderma pigmentosum and the role of UV-induced DNA damage in skin cancer. Mol Med Today. 1999;5(2):86-94. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Bernard JJ, Cowing-Zitron C, Nakatsuji T, Muehleisen B, Muto J, Borkowski AW, et al. Ultraviolet radiation damages self noncoding RNA and is detected by TLR3. Nat Med. 2012;18(8):1286-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Martinet W, De Meyer GRY, Herman AG, Kockx MM. Reactive oxygen species induce RNA damage in human atherosclerosis. Eur J Clin Invest. 2004;34(5):323-7. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Xu XM, Zhou XY, Li XY, Guo J, Wang HZ, Li Y, et al. Increased oxidative damage of RNA in liver injury caused by hepatitis B virus (HBV) infection. Free Radic Res. 2018;52(4):426-33. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Nunomura A, Chiba S, Kosaka K, Takeda A, Castellani RJ, Smith MA, et al. Neuronal RNA oxidation is a prominent feature of dementia with Lewy bodies. Neuroreport. 2002;13(16):2035-9. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Guentchev M, Siedlak SL, Jarius C, Tagliavini F, Castellani RJ, Perry G, et al. Oxidative damage to nucleic acids in human prion disease. Neurobiol Dis. 2002;9(3):275-81. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Hayashi M, Arai N, Satoh J, Suzuki H, Katayama K, Tamagawa K, et al. Neurodegenerative mechanisms in subacute sclerosing panencephalitis. J Child Neurol. 2002;17(10):725-30. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Hayashi M, Araki S, Kohyama J, Shioda K, Fukatsu R. Oxidative nucleotide damage and superoxide dismutase expression in the brains of xeroderma pigmentosum group A and Cockayne syndrome. Brain Dev. 2005;27(1):34-8. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Deslee G, Woods JC, Moore C, Conradi SH, Gierada DS, Atkinson JJ, et al. Oxidative damage to nucleic acids in severe emphysema. Chest. 2009;135(4):965-74. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. Aas PA, Otterlei M, Falnes PO, Vågbø CB, Skorpen F, Akbari M, et al. Human and bacterial oxidative demethylases repair alkylation damage in both RNA and DNA. Nature. 2003;421(6925):859-63. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Aravind L, Koonin EV. The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxygenases. Genome Biol. 2001;2(3):RESEARCH0007. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Duncan T, Trewick SC, Koivisto P, Bates PA, Lindahl T, Sedgwick B. Reversal of DNA alkylation damage by two human dioxygenases. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(26):16660-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Kajitani K, Yamaguchi H, Dan Y, Furuichi M, Kang D, Nakabeppu Y. MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, suppresses the accumulation of oxidative damage of nucleic acids in the hippocampal microglia during kainate-induced excitotoxicity. J Neurosci. 2006;26(6):1688-98. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Hayakawa H, Kuwano M, Sekiguchi M. Specific binding of 8-oxoguanine-containing RNA to polynucleotide phosphorylase protein. Biochemistry. 2001;40(33):9977-82. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Hayakawa H, Hofer A, Thelander L, Kitajima S, Cai Y, Oshiro S, et al. Metabolic fate of oxidized guanine ribonucleotides in mammalian cells. Biochemistry. 1999;38(12):3610-4. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Brégeon D, Sarasin A. Hypothetical role of RNA damage avoidance in preventing human disease. Mutat Res. 2005;577(1-2):293-302. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Janz M, Harbeck N, Dettmar P, Berger U, Schmidt A, Jürchott K, et al. Y-box factor YB-1 predicts drug resistance and patient outcome in breast cancer independent of clinically relevant tumor biologic factors HER2, uPA and PAI-1. Int J Cancer. 2002;97(3):278-82. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Doma MK, Parker R. RNA quality control in eukaryotes. Cell. 2007;131(4):660-8. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Tanaka M, Chock PB, Stadtman ER. Oxidized messenger RNA induces translation errors. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(1):66-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  70. Deutscher MP. Degradation of RNA in bacteria: comparison of mRNA and stable RNA. Nucleic Acids Res. 2006;34(2):659-66. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Ding Q, Markesbery WR, Cecarini V, Keller JN. Decreased RNA, and increased RNA oxidation, in ribosomes from early Alzheimer's disease. Neurochem Res. 2006;31(5):705-10. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Thompson DM, Lu C, Green PJ, Parker R. tRNA cleavage is a conserved response to oxidative stress in eukaryotes. RNA. 2008;14(10):2095-103. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  73. Takahashi S, Suzuki S, Inaguma S, Cho YM, Ikeda Y, Hayashi N, et al. Down-regulation of Lsm1 is involved in human prostate cancer progression. Br J Cancer. 2002;86(6):940-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  74. Fimognari C, Sestili P, Lenzi M, Bucchini A, Cantelli-Forti G, Hrelia P. RNA as a new target for toxic and protective agents. Mutat Res. 2008;648(1-2):15-22. [Crossref]  [PubMed] 
  75. Dunn W, Trang P, Khan U, Zhu J, Liu F. RNase P-mediated inhibition of cytomegalovirus protease expression and viral DNA encapsidation by oligonucleotide external guide sequences. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(26):14831-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014