Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Toksikoloji Alanında Metabolomik Çalışmalar ve Önemi: Geleneksel Derleme
Metabolomic Studies and Its Importance in the Field of Toxicology: Traditional Review
Fatma Betül YOLADIa, Şaziye Sezin PALABIYIK YÜCELİKa,b
aAtatürk Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Erzurum, Türkiye
bAtatürk Üniversitesi Klinik Araştırma, Geliştirme ve Tasarım Uygulama ve Araştırma Merkezi, Erzurum, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2023;12(1):20-30
doi: 10.5336/pharmsci.2022-91016
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Bir organizmanın veya belirli bir biyolojik örneğin tüm metabolitlerinin kapsamlı nicel analizi olarak tanımlanan metabolomik, son zamanlarda oldukça sık kullanılan omik-tekniklerinden birisidir. Metabolomik, hastalıkların tanısı, patolojilerde risk faktörlerini belirleme ve ilişkilendirme, bir tedavinin etkinliğini izleme, ilaç keşfini ve geliştirmeyi kolaylaştırma, yeni biyobelirteçlerin keşfi ve kullanımı gibi çeşitli alanlara hizmet eden bir araç olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Yeni tanısal ve prognostik hastalık biyobelirteçlerinin keşfine ve karmaşık hastalıkların patolojik mekanizmalarının anlaşılmasına yönelik bütünsel bir yaklaşım sunmaktadır. Toksik etki mekanizmalarının aydınlatılması ile kimyasalların potansiyel tehlikelerini belirlemek, yeni bileşiklerin güvenlilik profili değerlendirmesinin geliştirilmesi için toksikoloji çalışmalarında kendisine yer bulmuştur. Metabolomik, tehlikeli bir bileşiğin potansiyel hedeflerinin hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlayarak hedef organlar hakkında bilgi verebilir ve genellikle belirli bir bileşiğin etki mekanizmasını anlamamıza yardımcı olabilir. Toksik bir maruziyet sonucu oluşan hasarın sadece kapsamını değil, aynı zamanda onun altında yatan mekanizmaları da gösteren ve bu mekanizmalar hakkında bilgi toplamak için güçlü bir araçtır. Geleneksel olarak hayvan modellerinde ve giderek artan bir şekilde in vitro test sistemleri kullanılarak toksikolojik süreçleri incelemek için kullanılmaktadır. Bu derleme kapsamında metabolom analizinin diğer omik yaklaşımlardan farkı, kullanılan analitik teknikler, hedeflenmiş ve hedeflenmemiş metabolomik yaklaşımlar ile kullanılan veri tabanlarından kısaca bahsedildikten sonra toksikoloji alanında güncel metabolomik kullanımını konu alan çalışmalar derlenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Analitik toksikoloji; adli toksikoloji; omik toksikoloji; metabolom; metabolomikler
ABSTRACT
 Metabolomic, which is defined as the comprehensive quantitative analysis of all metabolites of an organism or a particular biological sample, is one of the most frequently used omics techniques recently. Metabolomic is widely used as a tool that serves various fields such as diagnosis of diseases, identifying and associating risk factors in pathologies, monitoring the effectiveness of a treatment, facilitating drug discovery and development, discovery and use of new biomarkers. It offers a holistic approach to the discovery of new diagnostic and prognostic disease biomarkers and understanding of the pathological mechanisms of complex diseases. It has found a place in toxicology studies to identify the potential hazards of chemicals by elucidating the toxic effects mechanisms and to develop the safety profile evaluation of new compounds. Metabolomic can provide rapid identification of potential targets of a hazardous compound by providing information about target organs and often helping us to understand the mechanism of action of a particular compound. It is a powerful tool for collecting information about and pointing out not only the extent of damage caused by a toxic exposure, but also the underlying mechanisms. Metabolomic has traditionally been used in animal models and currently is being used to study toxicological processes via in vitro test systems. Within the scope of this review, the difference of metabolome analysis from other omics approaches, the analytical techniques used, targeted and non-targeted metabolomics approaches and databases used are briefly mentioned, and then the studies on the current use of metabolomics in the field of toxicology are reviewed.

Keywords: Analytic toxicology; forensic toxicology; omics toxicology; metabolome; metabolomics
REFERANSLAR:
  1. Fröhlich E. Role of omics techniques in the toxicity testing of nanoparticles. J Nanobiotechnology. 2017;15(1):84. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Griffin JL, Shockcor JP. Metabolic profiles of cancer cells. Nat Rev Cancer. 2004;4(7):551-61. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Horgan RP, Kenny LC. 'Omic' technologies: genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics. Obstet Gynecol. 2011;13(3):189-95. [Crossref] 
  4. Aslam B, Basit M, Nisar MA, Khurshid M, Rasool MH. Proteomics: technologies and their applications. J Chromatogr Sci. 2017;55(2):182-96. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Domon B, Aebersold R. Mass spectrometry and protein analysis. Science. 2006;312(5771):212-7. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Zaitsu K, Hayashi Y, Kusano M, Tsuchihashi H, Ishii A. Application of metabolomics to toxicology of drugs of abuse: A mini review of metabolomics approach to acute and chronic toxicity studies. Drug Metab Pharmacokinet. 2016;31(1):21-6. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Patti GJ, Yanes O, Siuzdak G. Innovation: metabolomics: the apogee of the omics trilogy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):263-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Fiehn O. Metabolomics--the link between genotypes and phenotypes. Plant Mol Biol. 2002;48(1-2):155-71. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Newgard CB. Metabolomics and Metabolic Diseases: Where Do We Stand? Cell Metab. 2017;25(1):43-56. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Olesti E, González-Ruiz V, Wilks MF, Boccard J, Rudaz S. Approaches in metabolomics for regulatory toxicology applications. Analyst. 2021;146(6):1820-34. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Nicholson JK. Global systems biology, personalized medicine and molecular epidemiology. Mol Syst Biol. 2006;2:52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Castillo-Peinado LS, Luque de Castro MD. Present and foreseeable future of metabolomics in forensic analysis. Anal Chim Acta. 2016;925:1-15. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Segers K, Declerck S, Mangelings D, Heyden YV, Eeckhaut AV. Analytical techniques for metabolomic studies: a review. Bioanalysis. 2019;11(24):2297-318. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Griffin JL, Bollard ME. Metabonomics: its potential as a tool in toxicology for safety assessment and data integration. Curr Drug Metab. 2004;5(5):389-98. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Lindon JC, Holmes E, Bollard ME, Stanley EG, Nicholson JK. Metabonomics technologies and their applications in physiological monitoring, drug safety assessment and disease diagnosis. Biomarkers. 2004;9(1):1-31. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Bilello JA. The agony and ecstasy of "OMIC" technologies in drug development. Curr Mol Med. 2005;5(1):39-52. [Crossref]  [PubMed] 
  17. van Ravenzwaay B, Cunha GC, Leibold E, Looser R, Mellert W, Prokoudine A, et al. The use of metabolomics for the discovery of new biomarkers of effect. Toxicol Lett. 2007;172(1-2):21-8. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Ren S, Hinzman AA, Kang EL, Szczesniak RD, Lu LJ. Computational and statistical analysis of metabolomics data. Metabolomics. 2015;11(6):1492-513. [Crossref] 
  19. Emwas AH, Roy R, McKay RT, Tenori L, Saccenti E, Gowda GAN, et al. NMR spectroscopy for metabolomics research. Metabolites. 2019;9(7):123. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Szeremeta M, Pietrowska K, Niemcunowicz-Janica A, Kretowski A, Ciborowski M. Applications of metabolomics in forensic toxicology and forensic medicine. Int J Mol Sci. 2021;22(6):3010. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Bain JR, Stevens RD, Wenner BR, Ilkayeva O, Muoio DM, Newgard CB. Metabolomics applied to diabetes research: moving from information to knowledge. Diabetes. 2009;58(11):2429-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Guennec AL, Giraudeau P, Caldarelli S. Evaluation of fast 2D NMR for metabolomics. Anal Chem. 2014;86(12):5946-54. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Takis PG, Ghini V, Tenori L, Turano P, Luchinat C. Uniqueness of the NMR approach to metabolomics. Trends Analyt Chem. 2019;120:115300. [Crossref] 
  24. Weckwerth W, Morgenthal K. Metabolomics: from pattern recognition to biological interpretation. Drug Discov Today. 2005;10(22):1551-8. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Roessner U, Bowne J. What is metabolomics all about? Biotechniques. 2009;46(5):363-5. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Ryan D, Robards K. Metabolomics: The greatest omics of them all? Anal Chem. 2006;78(23):7954-8. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Oldiges M, Lütz S, Pflug S, Schroer K, Stein N, Wiendahl C. Metabolomics: current state and evolving methodologies and tools. Appl Microbiol Biotechnol. 2007;76(3):495-511. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Araújo AM, Carvalho F, Guedes de Pinho P, Carvalho M. Toxicometabolomics: small molecules to answer big toxicological questions. Metabolites. 2021;11(10):692. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Wishart DS. Metabolomics: applications to food science and nutrition research. Trends Food Sci Technol. 2008;19(9):482-93. [Crossref] 
  30. Robertson DG. Metabonomics in toxicology: a review. Toxicol Sci. 2005;85(2):809-22. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Bujak R, Struck-Lewicka W, Markuszewski MJ, Kaliszan R. Metabolomics for laboratory diagnostics. J Pharm Biomed Anal. 2015;113:108-20. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Naz S, Vallejo M, García A, Barbas C. Method validation strategies involved in non-targeted metabolomics. J Chromatogr A. 2014;1353:99-105. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Tsugawa H, Cajka T, Kind T, Ma Y, Higgins B, Ikeda K, et al. MS-DIAL: data-independent MS/MS deconvolution for comprehensive metabolome analysis. Nat Methods. 2015;12(6):523-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Leao TF, Clark CM, Bauermeister A, Elijah EO, Gentry EC, Husband M, et al. Quick-start infrastructure for untargeted metabolomics analysis in GNPS. Nat Metab. 2021;3(7):880-82. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Smith CA, O'Maille G, Want EJ, Qin C, Trauger SA, Brandon TR, et al. METLIN: a metabolite mass spectral database. Ther Drug Monit. 2005;27(6):747-51. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Wishart DS, Jewison T, Guo AC, Wilson M, Knox C, Liu Y, et al. HMDB 3.0--the human metabolome database in 2013. Nucleic Acids Res. 2013;41(Database issue):D801-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Lindon JC, Nicholson JK, Holmes E, Antti H, Bollard ME, Keun H, et al. Contemporary issues in toxicology the role of metabonomics in toxicology and its evaluation by the COMET project. Toxicol Appl Pharmacol. 2003;187(3):137-46. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Ramirez T, Daneshian M, Kamp H, Bois FY, Clench MR, Coen M, et al. Metabolomics in toxicology and preclinical research. ALTEX. 2013;30(2):209-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. González-Riano C, Dudzik D, Garcia A, Gil-de-la-Fuente A, Gradillas A, Godzien J, et al. Recent developments along the analytical process for metabolomics workflows. Anal Chem. 2020;92(1):203-26. [Crossref]  [PubMed] 
  40. van Ravenzwaay B, Herold M, Kamp H, Kapp MD, Fabian E, Looser R, et al. Metabolomics: a tool for early detection of toxicological effects and an opportunity for biology based grouping of chemicals-from QSAR to QBAR. Mutat Res. 2012;746(2):144-50. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Pourchet M, Debrauwer L, Klanova J, Price EJ, Covaci A, Caballero-Casero N, et al. Suspect and non-targeted screening of chemicals of emerging concern for human biomonitoring, environmental health studies and support to risk assessment: From promises to challenges and harmonisation issues. Environ Int. 2020;139:105545. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Wu SY, Phan NN, Ho SH, Lai YH, Tsai CH, Yang CH, et al. Metabolomic assessment of arsenite toxicity and novel biomarker discovery in early development of zebrafish embryos. Toxicol Lett. 2018;290:116-22. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Bi D, Shi M, Hu Q, Wang H, Lou D, Zhang A, et al. LC/MS/MS-based liver metabolomics to identify chronic liver injury biomarkers following exposure to arsenic in rats. Biol Trace Elem Res. 2022;200(10):4355-69. [Crossref]  [PubMed] 
  44. van Vliet E, Morath S, Eskes C, Linge J, Rappsilber J, Honegger P, et al. A novel in vitro metabolomics approach for neurotoxicity testing, proof of principle for methyl mercury chloride and caffeine. Neurotoxicology. 2008;29(1):1-12. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Gao YN, Wu CQ, Wang JQ, Zheng N. Metabolomic analysis reveals the mechanisms of hepatotoxicity induced by aflatoxin M1 and ochratoxin A. Toxins (Basel). 2022;14(2):141. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Cheng Q, Liu QQ, Li K, Chang CH, Lu CA. Assessing dietary pesticide intake and potential health effects: the application of global metabolomics analysis. J Agric Food Chem. 2022;70(13):4086-91. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Iturrospe E, da Silva KM, Robeyns R, van de Lavoir M, Boeckmans J, Vanhaecke T, et al. Metabolic signature of ethanol-induced hepatotoxicity in heparg cells by liquid chromatography-mass spectrometry-based untargeted metabolomics. J Proteome Res. 2022;21(4):1153-66. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Bellouard M, Gasser M, Lenglet S, Gilardi F, Bararpour N, Augsburger M, et al. Toxicity and metabolomic impact of cobalt, chromium, and nickel exposure on HepaRG hepatocytes. Chem Res Toxicol. 2022;35(5):807-16. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Guo X, Zhang L, Wang J, Zhang W, Ren J, Chen Y, et al. Plasma metabolomics study reveals the critical metabolic signatures for benzene-induced hematotoxicity. JCI Insight. 2022;7(2):e154999. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Wang P, Shehu AI, Ma X. The opportunities of metabolomics in drug safety evaluation. Curr Pharmacol Rep. 2017;3(1):10-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Alarcon-Barrera JC, Kostidis S, Ondo-Mendez A, Giera M. Recent advances in metabolomics analysis for early drug development. Drug Discov Today. 2022;27(6):1763-73. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Li F, Lu J, Ma X. Profiling the reactive metabolites of xenobiotics using metabolomic technologies. Chem Res Toxicol. 2011;24(5):744-51. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Kumar B, Prakash A, Ruhela RK, Medhi B. Potential of metabolomics in preclinical and clinical drug development. Pharmacol Rep. 2014;66(6):956-63. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Beger RD, Sun J, Schnackenberg LK. Metabolomics approaches for discovering biomarkers of drug-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;243(2):154-66. [Crossref]  [PubMed] 
  55. García-Ca-averas JC, Castell JV, Donato MT, Lahoz A. A metabolomics cell-based approach for anticipating and investigating drug-induced liver injury. Sci Rep. 2016;6:27239. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Hanna MH, Segar JL, Teesch LM, Kasper DC, Schaefer FS, Brophy PD. Urinary metabolomic markers of aminoglycoside nephrotoxicity in newborn rats. Pediatr Res. 2013;73(5):585-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  57. Boudonck KJ, Mitchell MW, Német L, Keresztes L, Nyska A, Shinar D, et al. Discovery of metabolomics biomarkers for early detection of nephrotoxicity. Toxicol Pathol. 2009;37(3):280-92. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Luukkonen PK, Tukiainen T, Juuti A, Sammalkorpi H, Haridas PAN, Niemelä O, et al. Hydroxysteroid 17-β dehydrogenase 13 variant increases phospholipids and protects against fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. JCI Insight. 2020;5(5):e132158. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  59. Dawidowska J, Krzyżanowska M, Markuszewski MJ, Kaliszan M. The application of metabolomics in forensic science with focus on forensic toxicology and time-of-death estimation. Metabolites. 2021;11(12):801. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. United Nations Office on Drugs and Crime. World Drug Report 2017 Pre-Briefing to the Member States. 2018. [Cited: May 12, 2022]. Available from: [Link] 
  61. Keen B, Cawley A, Reedy B, Fu S. Metabolomics in clinical and forensic toxicology, sports anti-doping and veterinary residues. Drug Test Anal. 2022;14(5):794-807. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Nielsen KL, Telving R, Andreasen MF, Hasselstrøm JB, Johannsen M. A metabolomics study of retrospective forensic data from whole blood samples of humans exposed to 3,4-methylenedioxymethamphetamine: a new approach for identifying drug metabolites and changes in metabolism related to drug consumption. J Proteome Res. 2016;15(2):619-27. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Steuer AE, Raeber J, Steuer C, Boxler MI, Dornbierer DA, Bosch OG, et al. Identification of new urinary gamma-hydroxybutyric acid markers applying untargeted metabolomics analysis following placebo-controlled administration to humans. Drug Test Anal. 2019;11(6):813-23. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Shima N, Miyawaki I, Bando K, Horie H, Zaitsu K, Katagi M, et al. Influences of methamphetamine-induced acute intoxication on urinary and plasma metabolic profiles in the rat. Toxicology. 2011;287(1-3):29-37. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Zheng T, Liu L, Aa J, Wang G, Cao B, Li M, et al. Metabolic phenotype of rats exposed to heroin and potential markers of heroin abuse. Drug Alcohol Depend. 2013;127(1-3):177-86. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Elmsjö A, Söderberg C, Jakobsson G, Green H, Kronstrand R. Postmortem metabolomics reveal acylcarnitines as potential biomarkers for fatal oxycodone-related intoxication. Metabolites. 2022;12(2):109. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Pesko BK, Weidt S, McLaughlin M, Wescott DJ, Torrance H, Burgess K, et al. Postmortomics: the potential of untargeted metabolomics to highlight markers for time since death. OMICS. 2020;24(11):649-59. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  68. Donaldson AE, Lamont IL. Metabolomics of post-mortem blood: identifying potential markers of post-mortem interval. Metabolomics. 2015;11(1):237-45. [Crossref] 
  69. Dai X, Fan F, Ye Y, Lu X, Chen F, Wu Z, et al. An experimental study on investigating the postmortem interval in dichlorvos poisoned rats by GC/MS-based metabolomics. Leg Med (Tokyo). 2019;36:28-36. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Robertson DG, Watkins PB, Reily MD. Metabolomics in toxicology: preclinical and clinical applications. Toxicol Sci. 2011;120 Suppl 1:S146-70. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014