1. AntiAging ve Estetik Tıp Kongresi Supplementi
Yaşlanma ve Genler
Aging and Genes
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2008;28(6 Suppl 1):S 52-61
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Yaşlanma, diğer biyolojik süreçlerde olduğu gibi, evrim süresince korunmuş yolaklarda yer alan genler tarafından regüle edilen bir durumdur. İnsulin/IGF-1 yolağı, mTOR yolağı ve p53 yolağı, kanser gibi yaşlanma ile ilgili hastalıklar ve ömür uzunluğunu etkileyen korunmuş yolaklar arasında bulunurlar. Kanserlerin çoğunun, hayatın son çeyreğinde ortaya çıkmasının nedenleri zamanla frekansın katlanarak artması, bir ömür boyunca p53 gibi kritik genlerde mutasyonların birikmesi olabilir. Yaşlanmanın olası bir nedeni de telomerlerdeki kayıplardır. Hücreler bölünmelerini sürdürdükçe telomerler kısaldıkça kısalır. Caenorhabditis elegans'da insulin-benzeri sinyalleşmenin baskılanması ömrün uzamasını (Age) ve dayanıklı larva (Daf-c) oluşumu için gereken yapılanmayı indükler. Bu durum oksidatif strese (Oxr) ve diğer stres uyaranlarına direnç oluştururken, mitokondride reaktif oksijen türlerinin yok edilmesini sağlayan Mn superoksit dismutaz (SOD) gibi birçok stres-savunma-ilgili enzimin sentezlenmesini de arttırır. C. elegans'da, insan IGF-1 reseptör geni ile kıyaslanabilen bir gen olan, daf 2 gen mutasyonu, bu gen antioksidatif etkili olduğundan bulunduğu türlerde ömrün %30 uzamasını sağlar. İnsanda tespit edilen şudur: 100 yaşını aşmış kadınların IGF1 ve IGF1 reseptör (IGF1R) genlerinin sekans analizi transforme lenfositlerde ölçüldüğü gibi, yüksek serum IGF1 düzeyleri ve azalmış IGF1R aktivitesi olan kontrollerle akraba asırlık kişiler arasında IGF1R genindeki heterozigos mutasyonların aşırı gösterimini ortaya çıkarmıştır. Böylece, değişmiş IGF sinyalleşme yolağında ortaya çıkan insan IGF1R'deki genetik değişiklikler, insan ömrünün modulasyonunda bu yolağın bir rolü olduğunu düşündürecek şekilde, insan ömrünün uzamasına yatkınlıkta bir artış sağlar. Yaşlanma, yaşlanma sürecinin hızını etkileyen ve bireylerarası genetik varyantlarla (değişikliklerle) belirlenen farklı mekanizmalarla kontrol edilir. Genlerdeki genetik varyantlar nedeniyle oluşan insülin ve lipid metabolizma hastalıkları, metabolizmanın bu kısımlarında yüksek düzeyde görülen glikolizasyon ile doku hasarı nedeniyle ortaya çıkarlar. Mayalar, Caenorhabditis elegans ve Drosophila'daki Sirtuin genleri antiaging (yaşlanma karşıtı) genler olarak işlev yaparlar. Mitokondrideki proteolitik yarığın üzerinde SIRT3'ün bulunduğunu bildiren raporlara göre, SIRT3 mitokondriyal hedeflerin çoğuna karşı aktif bir protein deasetilaz olarak görev yapar. Memelilerde SIR2 ortolog'un substratlarından biri olan SIRT1, PGC-1 alfanın mitokondriyal biogenezinin bir regülatörüdür. Gerçekte, SIRT1 aktivatör temsilcisi resveratrol'ün denek farelerde mitokondriyal biogenezi stimüle edip sağlık açısından yararlı sonuçlar oluşturduğu gösterilmiştir. Sirtuinler NAD+ bağımlı enzimler olup; bunların diyabeti, kanseri, ömür uzunluğunu ve Parkinson hastalığını etkileyen yolaklar dahil, hücresel süreçlerin çoğunda etkili oldukları bilinmektedir.
Anahtar Kelimeler: Yaşlanma, genler, sirtuin
Yaşlanma, diğer biyolojik süreçlerde olduğu gibi, evrim süresince korunmuş yolaklarda yer alan genler tarafından regüle edilen bir durumdur. İnsulin/IGF-1 yolağı, mTOR yolağı ve p53 yolağı, kanser gibi yaşlanma ile ilgili hastalıklar ve ömür uzunluğunu etkileyen korunmuş yolaklar arasında bulunurlar. Kanserlerin çoğunun, hayatın son çeyreğinde ortaya çıkmasının nedenleri zamanla frekansın katlanarak artması, bir ömür boyunca p53 gibi kritik genlerde mutasyonların birikmesi olabilir. Yaşlanmanın olası bir nedeni de telomerlerdeki kayıplardır. Hücreler bölünmelerini sürdürdükçe telomerler kısaldıkça kısalır. Caenorhabditis elegans'da insulin-benzeri sinyalleşmenin baskılanması ömrün uzamasını (Age) ve dayanıklı larva (Daf-c) oluşumu için gereken yapılanmayı indükler. Bu durum oksidatif strese (Oxr) ve diğer stres uyaranlarına direnç oluştururken, mitokondride reaktif oksijen türlerinin yok edilmesini sağlayan Mn superoksit dismutaz (SOD) gibi birçok stres-savunma-ilgili enzimin sentezlenmesini de arttırır. C. elegans'da, insan IGF-1 reseptör geni ile kıyaslanabilen bir gen olan, daf 2 gen mutasyonu, bu gen antioksidatif etkili olduğundan bulunduğu türlerde ömrün %30 uzamasını sağlar. İnsanda tespit edilen şudur: 100 yaşını aşmış kadınların IGF1 ve IGF1 reseptör (IGF1R) genlerinin sekans analizi transforme lenfositlerde ölçüldüğü gibi, yüksek serum IGF1 düzeyleri ve azalmış IGF1R aktivitesi olan kontrollerle akraba asırlık kişiler arasında IGF1R genindeki heterozigos mutasyonların aşırı gösterimini ortaya çıkarmıştır. Böylece, değişmiş IGF sinyalleşme yolağında ortaya çıkan insan IGF1R'deki genetik değişiklikler, insan ömrünün modulasyonunda bu yolağın bir rolü olduğunu düşündürecek şekilde, insan ömrünün uzamasına yatkınlıkta bir artış sağlar. Yaşlanma, yaşlanma sürecinin hızını etkileyen ve bireylerarası genetik varyantlarla (değişikliklerle) belirlenen farklı mekanizmalarla kontrol edilir. Genlerdeki genetik varyantlar nedeniyle oluşan insülin ve lipid metabolizma hastalıkları, metabolizmanın bu kısımlarında yüksek düzeyde görülen glikolizasyon ile doku hasarı nedeniyle ortaya çıkarlar. Mayalar, Caenorhabditis elegans ve Drosophila'daki Sirtuin genleri antiaging (yaşlanma karşıtı) genler olarak işlev yaparlar. Mitokondrideki proteolitik yarığın üzerinde SIRT3'ün bulunduğunu bildiren raporlara göre, SIRT3 mitokondriyal hedeflerin çoğuna karşı aktif bir protein deasetilaz olarak görev yapar. Memelilerde SIR2 ortolog'un substratlarından biri olan SIRT1, PGC-1 alfanın mitokondriyal biogenezinin bir regülatörüdür. Gerçekte, SIRT1 aktivatör temsilcisi resveratrol'ün denek farelerde mitokondriyal biogenezi stimüle edip sağlık açısından yararlı sonuçlar oluşturduğu gösterilmiştir. Sirtuinler NAD+ bağımlı enzimler olup; bunların diyabeti, kanseri, ömür uzunluğunu ve Parkinson hastalığını etkileyen yolaklar dahil, hücresel süreçlerin çoğunda etkili oldukları bilinmektedir.
Anahtar Kelimeler: Yaşlanma, genler, sirtuin
ABSTRACT
Aging, like many other biological processes, is subject to regulation by genes that reside in pathways that have been conserved during evolution. The insulin/ IGF-1 pathway, mTOR pathway and p53 pathway are among those conserved pathways that impact upon longevity and aging-related diseases such as cancer. Most cancers arise in the last quarter of life span with the frequency increasing exponentially with time, and mutation accumulation in critical genes (e.g. p53) in individual cells over a lifetime is thought to be the reason. One possible cause of aging is the degradation of the telomeres. As the cell divides over and over, these telomeres become shorter and shorter. In Caenorhabditis elegans, the downregulation of insulin-like signaling induces lifespan extension (Age) and the constitutive formation of dauer larvae (Daf-c). This also causes resistance to oxidative stress (Oxr) and other stress stimuli and enhances the expression of many stress-defense-related enzymes such as Mn superoxide dismutase (SOD) that functions to remove reactive oxygen species in mitochondria. The daf 2 gene mutation in C. elegans, a gene, which is comparable with the human IGF-1 Receptor gene and which is involved in antioxidative action, shows a 30 % increased lifespan in that species. In human we found the following: Sequence analysis of the IGF1 and IGF1 receptor (IGF1R) genes of female centenarians showed overrepresentation of heterozygous mutations in the IGF1R gene among centenarians relative to controls that are associated with high serum IGFI levels and reduced activity of the IGFIR as measured in transformed lymphocytes. Thus, genetic alterations in the human IGF1R that result in altered IGF signalling pathway confer an increase in susceptibility to human longevity, suggesting a role of this pathway in modulation of human lifespan. Aging is controlled by different mechanisms, which influence the speed of the aging process and which is determined by interindividual genetic variants. Disorders in the insulin and lipid metabolism, caused by genetic variants of the genes, involved in this part of the metabolism cause higher glycolisation and tissue damage. Sirtuin genes function as anti-aging genes in yeast, Caenorhabditis elegans, and Drosophila. A number of reports have indicated that SIRT3, upon proteolytic cleavage in the mitochondria, is an active protein deacetylase against a number of mitochondrial targets. In mammals, one of the substrates of the SIR2 ortholog, SIRT1, is a regulator of mitochondrial biogenesis, PGC-1alpha. Indeed, the putative SIRT1 activator resveratrol has been shown to stimulate mitochondrial biogenesis and deliver health benefits in treated mice. Sirtuins are NAD+-dependent enzymes that have been implicated in a wide range of cellular processes, including pathways that affect diabetes, cancer, lifespan and Parkinsons disease.
Keywords: Aging, genes, sirtuin
Aging, like many other biological processes, is subject to regulation by genes that reside in pathways that have been conserved during evolution. The insulin/ IGF-1 pathway, mTOR pathway and p53 pathway are among those conserved pathways that impact upon longevity and aging-related diseases such as cancer. Most cancers arise in the last quarter of life span with the frequency increasing exponentially with time, and mutation accumulation in critical genes (e.g. p53) in individual cells over a lifetime is thought to be the reason. One possible cause of aging is the degradation of the telomeres. As the cell divides over and over, these telomeres become shorter and shorter. In Caenorhabditis elegans, the downregulation of insulin-like signaling induces lifespan extension (Age) and the constitutive formation of dauer larvae (Daf-c). This also causes resistance to oxidative stress (Oxr) and other stress stimuli and enhances the expression of many stress-defense-related enzymes such as Mn superoxide dismutase (SOD) that functions to remove reactive oxygen species in mitochondria. The daf 2 gene mutation in C. elegans, a gene, which is comparable with the human IGF-1 Receptor gene and which is involved in antioxidative action, shows a 30 % increased lifespan in that species. In human we found the following: Sequence analysis of the IGF1 and IGF1 receptor (IGF1R) genes of female centenarians showed overrepresentation of heterozygous mutations in the IGF1R gene among centenarians relative to controls that are associated with high serum IGFI levels and reduced activity of the IGFIR as measured in transformed lymphocytes. Thus, genetic alterations in the human IGF1R that result in altered IGF signalling pathway confer an increase in susceptibility to human longevity, suggesting a role of this pathway in modulation of human lifespan. Aging is controlled by different mechanisms, which influence the speed of the aging process and which is determined by interindividual genetic variants. Disorders in the insulin and lipid metabolism, caused by genetic variants of the genes, involved in this part of the metabolism cause higher glycolisation and tissue damage. Sirtuin genes function as anti-aging genes in yeast, Caenorhabditis elegans, and Drosophila. A number of reports have indicated that SIRT3, upon proteolytic cleavage in the mitochondria, is an active protein deacetylase against a number of mitochondrial targets. In mammals, one of the substrates of the SIR2 ortholog, SIRT1, is a regulator of mitochondrial biogenesis, PGC-1alpha. Indeed, the putative SIRT1 activator resveratrol has been shown to stimulate mitochondrial biogenesis and deliver health benefits in treated mice. Sirtuins are NAD+-dependent enzymes that have been implicated in a wide range of cellular processes, including pathways that affect diabetes, cancer, lifespan and Parkinsons disease.
Keywords: Aging, genes, sirtuin
.: İşlem Listesi