Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Hiperisin: Fotodinamik Terapi, Hiperisizm ve Fototoksisite
Hypericin: Photodynamic Therapy, Hypericism, and Phototoxicity
Ezgi ERSOYa, Esra EROĞLU ÖZKANa, Afife MATa
aİstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi ABD, İstanbul, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2021;10(3):296-307
doi: 10.5336/pharmsci.2021-83782
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
Kimyasal bileşimlerinde bulunan naftodiantron türevi bileşikler nedeniyle birçok Hypericum türünün fototoksik aktivite gösterdiği bilinmektedir. Bu türler arasında en yaygın olarak kullanılan ve üzerinde en fazla araştırma yapılmış olan Hypericum perforatum (sarı kantaron) türü de fototoksik bir bitkidir. Bu bitkilerin koyu renkli salgı bezlerinde sentezlenen ve bir naftodiantron türevi olan hiperisin, fototoksisiteden sorumlu majör bileşiktir. Hiperisin içeren bitkilerin fototoksik etkileri ilk kez, Hypericum türlerinden fazlaca tüketen açık renk derili veya postlu, koyun gibi hayvanların güneş altında otlarken derilerinde meydana gelen ve bazen ölümle sonuçlanan ciddi reaksiyonlar oluşmasıyla keşfedilmiştir. Hayvanlarda görülen bu hastalığa 'Hiperisizm' adı verilmiştir. Bu durum, dâhilen antidepresan haricen de yara iyileştirici etkisi nedeniyle tüm dünyada çok yaygın olarak kullanılan H. perforatum bitkisinin insanlardaki fototoksisite potansiyeli hakkında bilgi edinmeyi zorunlu hâle getirmiştir. Diğer yandan güçlü fotodinamik aktivitesi sayesinde farmasötik açıdan oldukça önemli bir molekül olan hiperisin; özellikle kanser ve AIDS hastalıklarının fotodinamik terapiyle tedavisinde umut vaat eden bir bileşik olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca fotodinamik terapide, fotosensibilizan ajan olarak hiperisin kullanımının diğer fototoksik maddelere kıyasla ciddi avantajlar sağladığı görülmüştür. Bu derleme, Hypericum türlerinin fototoksisitesi, hiperisinin fotodinamik aktivitesi, fotodinamik terapide kullanılışı ve diğer farmakolojik özellikleriyle ilgili detaylı bilgi vermek üzere hazırlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Hypericum; sarı kantaron; hiperisin; fototoksisite; fotodinamik terapi
ABSTRACT
Most of the Hypericum species, including the most wellknown, commonly used, and extensively investigated Hypericum perforatum, (common St. John's Wort) are known to be phototoxic plants, due to the naphthodianthrone derivatives present in their chemical compositions. Hypericin, a naphthodianthrone, that is synthesized and stored in their dark glands, is the major compound responsible for their phototoxicity. The phototoxicity of the hypericin containing plants was first discovered in certain light-skinned animals, such as sheep that would have severe skin reactions, and even die from ingesting large quantities of Hypericum species while grazing, and of exposure to sun after. This disease in animals was named as 'Hypericism'. Being widely used mainly for its antidepressant effect internally and its wound-healing properties externally, it has become crucial to gain more knowledge about the phototoxic potential of H. perforatum in humans. Furthermore, having strong photodynamic activities, hypericin was found to be a molecule of high pharmaceutical importance, and considered as a promising agent for cancer and AIDS therapies. More importantly, in the search for new photosensitizers for photodynamic therapy, hypericin was found to have many serious advantages in comparison to other phototoxic agents. This review was designed to give detailed information about the phototoxicity of Hypericum species, the photodynamic activity, and pharmacological properties of hypericin including its use in photodynamic therapy.

Keywords: Hypericum; St. John's Wort; hypericin; phototoxicity; photodynamic therapy
REFERANSLAR:
  1. Fu PP, Xia Q, Zhao Y, Wang S, Yu H, Chiang HM. Phototoxicity of herbal plants and herbal products. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2013;31(3):213-55. [Crossref] [PubMed] 
  2. Baytop T. Türkiye'de Bitkiler ile Tedavi Geç mişte ve Bugün. 2. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 1999. [Link] 
  3. Giese AC. Hypericism. In: Smith KC, ed. Photochemical and Photobiological Reviews. 1st ed. Boston, MA: Springer; 1980. p.229-55. [Crossref] 
  4. Ersoy E, Eroğlu Özkan E, Mat A. Yeni çalışmalar ışığında Hypericum türlerinin farmakolojik aktiviteleri [Pharmacological activities of Hypericum species in light of new studies]. SABİAD. 2019;2(2):71-9. [Crossref] 
  5. Napoli E, Siracusa L, Ruberto G, Carrubba A, Lazzara S, Speciale A, et al. Phytochemical profiles, phototoxic and antioxidant properties of eleven Hypericum species - a comparative study. Phytochemistry. 2018;152:162-73. [Crossref] [PubMed] 
  6. Stupáková V, Varinská L, Mirossay A, Sarisský M, Mojzis J, Dankovcík R, et al. Photodynamic effect of hypericin in primary cultures of human umbilical endothelial cells and glioma cell lines. Phytother Res. 2009;23(6):827-32. [Crossref] [PubMed] 
  7. Kitanov GM. Hypericin and pseudohypericin in some Hypericum species. Biochem Syst Ecol. 2001;29(2):171-8. [Crossref] [PubMed] 
  8. Guedes RC, Eriksson LA. Theoretical study of hypericin. J Photochem. A: Chemistry. 2005; 172(3):293-9. [Crossref] 
  9. Ersoy E, Özkan EE. Geçmişten günümüze Hypericum perforatum (Sarı Kantaron) ve depresyon tedavisi-neler biliyoruz? [Hypericum perforatum (St John's Wort) for depression treatment from past to present-what do we know?]. J Lit Pharm Sci. 2020. [Link] 
  10. Hudson JB, Lopez-Bazzocchi I, Towers GH. Antiviral activities of hypericin. Antiviral Res. 1991;15(2):101-12. [Crossref] [PubMed] 
  11. Müller WE. St. John's Wort and Its Active Principles in Depression and Anxiety. 1st ed. Basel-Switzerland: Springer Science & Business Media; 2005. [Crossref] 
  12. Pfaffel-Schubart G, Rück A, Scalfi-Happ C. Modulation of cellular Ca2+-signaling during hypericin-induced photodynamic therapy (PDT). Med Laser Appl. 2006;21(1):61-6. [Crossref] 
  13. ESCOP Monographs. The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. 2nd ed. New York: Thieme; 2003. [Link] 
  14. Ernst E. Hypericum: The Genus Hypericum. 1st ed. ABD: CRC Press; 2003. [Crossref] 
  15. Contis ET, Ho CT, Mussinan CJ, Parliment TH, Shahidi F, Spanier AM, eds. Food Flavors: Formation, Analysis and Packaging Influences. 1st ed. USA: Elsevier; 1998. [Link] 
  16. Pace N, Mackinney G. Hypericin, the photodynamic pigment from St. John's wort. J Am Chem Soc. 1941;63(10):2570-4. [Crossref] 
  17. Duráan N, Song PS. Hypericin and its photodynamic action. Photochem. 1986;43(6):677-80. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Karioti A, Bilia AR. Hypericins as potential leads for new therapeutics. Int J Mol Sci. 2010;11(2):562-94. [PubMed] [PMC] 
  19. Huang LF, Wang ZH, Chen SL. Hypericin: chemical synthesis and biosynthesis. Chin J Nat Med. 2014;12(2):81-8. [Crossref] [PubMed] 
  20. Hölzl J, Petersen M. Chemical constituents of Hypericum ssp. Hypericum: the genus Hypericum, 78, CRC Press, USA; 2003.
  21. Jendželovská Z, Jendželovský R, Kuchárová B, Fedoročko P. Hypericin in the light and in the dark: two sides of the same coin. Front Plant Sci. 2016;7:560. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  22. Ersoy E. Uludağ'da yetişen üç Hypericum türünün kimyasal bileşikleri ve biyolojik aktiviteleri üzerinde araştırmalar [Doktora tezi]. İstanbul: İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü; 2019. [Link] 
  23. Carpenter S, Fehr MJ, Kraus GA, Petrich JW. Chemiluminescent activation of the antiviral activity of hypericin: a molecular flashlight. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(25): 12273-7. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  24. Feruszová J, Imreová P, Bodnárová K, ?evčovičová A, Kyzek S, Chalupa I, et al. Photoactivated hypericin is not genotoxic. Gen Physiol Biophys. 2016;35(2):223-30. [Crossref] [PubMed] 
  25. Utsumi T, Okuma M, Kanno T, Takehara TY, Yoshioka T, Fujita Y, et al. Effect of the antiretroviral agent hypericin on rat liver mitochondria, Biochem Pharmacol. 1995;50(5):655-62. [Crossref] 
  26. Hadjur C, Richard MJ, Parat MO, Jardon P, Favier A. Photodynamic effects of hypericin on lipid peroxidation and antioxidant status in melanoma cells. Photochem Photobiol. 1996;64(2):375-81. [Crossref] [PubMed] 
  27. Chaloupka R, Obsil T, Plásek J, Sureau F. The effect of hypericin and hypocrellin-a on lipid membranes and membrane potential of 3T3 fibroblasts. Biochim Biophys Acta. 1999;1418(1):39-47. [Crossref] [PubMed] 
  28. Singh AP. Hypericin- a napthodianthrone from Hypericum perforatum. Ethnobotanical Leaflets. 2005;2003(1):11. [Link] 
  29. Popovic A, Wiggins T, Davids LM. Differential susceptibility of primary cultured human skin cells to hypericin PDT in an in vitro model. J Photochem Photobiol B. 2015;149:249-56. [Crossref] [PubMed] 
  30. Vandenbogaerde AL, Kamuhabwa A, Delaey E, Himpens BE, Merlevede WJ, de Witte PA. Photocytotoxic effect of pseudohypericin versus hypericin. J Photochem: Biology, 1998;45(2-3): 87-94. [Crossref] 
  31. Kaushal R, Goklany S. Cancer Therapeutics and Imaging: Molecular and Cellular Engineering and Nanobiomedicine. Vol. 11. 1st ed. USA: World Scientific; 2017. [Link] 
  32. Dougherty TJ, Gomer CJ, Henderson BW, Jori G, Kessel D, Korbelik M, et al. Photodynamic therapy. J Natl Cancer Inst. 1998;90(12):889-905. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Garg AD, Krysko DV, Vandenabeele P, Agostinis P. Hypericin-based photodynamic therapy induces surface exposure of damage-associated molecular patterns like HSP70 and calreticulin. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61(2):215-21. Erratum in: Cancer Immunol Immunother. 2018;8. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Koren H, Schenk GM, Iindra RH, Alth G, Ebermann R, Kubin A, et al. Hypericin in phototherapy. J Photochem B: Biology. 1996; 36(2):113-9. [Crossref] 
  35. Du HY, Bay BH, Olivo M. Biodistribution and photodynamic therapy with hypericin in a human NPC murine tumor model. Int J Oncol. 2003;22(5):1019-24. [Crossref] [PubMed] 
  36. Kamuhabwa A, Agostinis P, Ahmed B, Landuyt W, van Cleynenbreugel B, van Poppel H, et al. Hypericin as a potential phototherapeutic agent in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Photochem Photobiol Sci. 2004;3(8):772-80. [Crossref] [PubMed] 
  37. Seitz G, Krause R, Fuchs J, Heitmann H, Armeanu S, Ruck P, et al. In vitro photodynamic therapy in pediatric epithelial liver tumors promoted by hypericin. Oncol Rep. 2008;20(5):1277-82. [PubMed] 
  38. Liu L, Song Y, Ma L, Zang L, Tao L, Zhang Z, et al. Growth inhibition effect of HMME-mediated PDT on hepatocellular carcinoma HepG2 cells. Lasers Med Sci. 2014;29(5):1715-22. [Crossref] [PubMed] 
  39. Seitz G, Fuchs J, Schaefer JF, Warmann SW. Molecular imaging and photodynamic therapy in hepatoblastoma. Front Biosci (Elite Ed). 2012;4:487-92. [Crossref] [PubMed] 
  40. Kim H, Kim SW, Seok KH, Hwang CW, Ahn JC, Jin JO, Kang HW. Hypericin-assisted photodynamic therapy against anaplastic thyroid cancer. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2018;24:15-21. Epub 2018 Aug 15. [Crossref] [PubMed] 
  41. Damke GMZF, Damke E, de Souza Bonfim-Mendonça P, Ratti BA, de Freitas Meirelles LE, da Silva VRS, Gonçalves RS, César GB, de Oliveira Silva S, Caetano W, Hioka N, Souza RP, Consolaro MEL. Selective photodynamic effects on cervical cancer cells provided by P123 Pluronic®-based nanoparticles modulating hypericin delivery. Life Sci. 2020;255:117858. Epub 2020 Jun 1. [Crossref] [PubMed] 
  42. Höpfner M, Maaser K, Theiss A, Lenz M, Sutter AP, Kashtan H, et al. Hypericin activated by an incoherent light source has photodynamic effects on esophageal cancer cells. Int J Colorectal Dis. 2003;18(3):239-47. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Wang X, Zhang J, Liu J, Yang R. Photocytotoxic effect of hypericin extract from Hypericum perforatum L. on MDA231 human mammary carcinoma cell lines in vitro. The Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy. 2008;1:1-4. [Link] 
  44. Wessels JT, Busse AC, Rave-Fränk M, Zänker S, Hermann R, Grabbe E, et al. Photosensitizing and radiosensitizing effects of hypericin on human renal carcinoma cells in vitro. Photochem Photobiol. 2008;84(1):228-35. [PubMed] 
  45. Sacková V, Fedorocko P, Szilárdiová B, Mikes J, Kleban J. Hypericin-induced photocytotoxicity is connected with G2/M arrest in HT-29 and S-phase arrest in U937 cells. Photochem Photobiol. 2006;82(5):1285-91. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Seitz G, Warmann SW, Armeanu S, Heitmann H, Ruck P, Hoffman RM, et al. In vitro photodynamic therapy of childhood rhabdomyosarcoma. Int J Oncol. 2007;30(3):615-20. [Crossref] [PubMed] 
  47. Theodossiou TA, Hothersall JS, De Witte PA, Pantos A, Agostinis P. The multifaceted photocytotoxic profile of hypericin. Mol Pharm. 2009;6(6):1775-89. [Crossref] [PubMed] 
  48. Skalkos D, Gioti E, Stalikas CD, Meyer H, Papazoglou TG, Filippidis G. Photophysical properties of Hypericum perforatum L. extracts- -novel photosensitizers for PDT. J Photochem Photobiol B. 2006;82(2):146-51. [Crossref] [PubMed] 
  49. Zhang Q, Li ZH, Li YY, Shi SJ, Zhou SW, Fu YY, et al. Hypericin-photodynamic therapy induces human umbilical vein endothelial cell apoptosis. Sci Rep. 2015;5:18398. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  50. Sams WM Jr, Winkelmann RK. The effect of ultraviolet light on isolated cutaneous blood vessels. J Invest Dermatol. 1969;53(1):79-83. [Crossref] [PubMed] 
  51. Bloomfield HH, Nordfors M, McWilliams P. Hypericum (St. John's Wort) and Depression. Los Angeles: Prelude Press; 1996. [Link] 
  52. Bove GM. Acute neuropathy after exposure to sun in a patient treated with St John's Wort. Lancet. 1998;352(9134):1121-2. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Golsch S, Vocks E, Rakoski J, Brockow K, Ring J. Reversible Erhöhung der Photosensitivität im UV-B-Bereich durch Johanniskrautextrakt-Präparate. Der Hautarzt. 1997;48(4): 249-52. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Gulick RM, McAuliffe V, Holden-Wiltse J, Crumpacker C, Liebes L, Stein DS, et al. Phase I studies of hypericin, the active compound in St. John's Wort, as an antiretroviral agent in HIV-infected adults. AIDS Clinical Trials Group Protocols 150 and 258. Ann Intern Med. 1999;130(6):510-4. [PubMed] 
  55. Brockmöller J, Reum T, Bauer S, Kerb R, Hübner WD, Roots I. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects on pho tosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry. 1997;30 Suppl 2:94-101. [Crossref] [PubMed] 
  56. Holme SA, Roberts DL. Erythroderma associated with St John's wort. Br J Dermatol. 2000;143(5):1127-8. [Crossref] [PubMed] 
  57. Wielgus AR, Chignell CF, Miller DS, Van Houten B, Meyer J, Hu DN, et al. Phototoxicity in human retinal pigment epithelial cells promoted by hypericin, a component of St. John's wort. Photochem Photobiol. 2007; 83(3):706-13. [Crossref] [PubMed] [PMC] 
  58. Schempp CM, Winghofer B, Müller K, Schulte-Mönting J, Mannel M, Schöpf E, et al. Effect of oral administration ofHypericum perforatum extract (St. John's Wort) on skin erythema and pigmentation induced by UVB, UVA, visible light and solar simulated radiation. Phytother Res. 2003;17(2):141-6. [Crossref] [PubMed] 

Giriş



İletişim


Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014